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Der Umsatz der BASF erreichte mit 74,3 Mrd. Euro im Jahr 2014 das Niveau des Vorjahrs (74,0 Mrd. Euro). Zwar stieg der Absatz um 4 %, die Verkaufspreise aber sanken um 3 % — vor allem wegen der niedrigen Öl- und Gaspreise. Zudem minderten Währungseinflüsse den Umsatz.
 Das Ergebnis je Aktie nahm von 5,22 Euro auf 5,61 Euro zu. Die Dividende soll wie in den vergangenen Jahren um 10 Cent steigen, also auf 2,80 Euro je Aktie.
Der Konzern beschäftigte am Jahresende etwa 113 000 Mitarbeiter, knapp 1000 mehr als im Jahr zuvor.


<h2>Die Segmente</h2>
Der Umsatz bei Chemicals blieb im Jahr 2014 mit 17,0 Mrd. Euro nahezu unverändert. Ein höherer Absatz, insbesondere bei Petrochemikalien, kompensierte gesunkene Verkaufspreise.
Zusatzstoffe für Produkte von Pharma über Reiniger bis zu Lacken (Performance Products) sanken um 1 % auf 15,4 Mrd. Euro.
Functional Materials &amp; Solutions steht für kunden- und branchenspezifische Produkte, darunter Katalysatoren, Batteriematerialien, Betonadditive und Fliesenkleber. Ein höherer Absatz vor allem von Produkten für die Automobilindustrie führte zu einem Anstieg um 3 % auf 17,7 Mrd. Euro.
Agricultural Solutions übertrafen mit 5,4 Mrd. Euro den Wert des Vorjahres um 4 %. Fungizide und Herbizide waren hierfür maßgeblich.
Oil &amp; Gas wuchs vor allem durch höhere Mengen bei Gasen um 2 % auf 15,1 Mrd. Euro. Im Arbeitsgebiet Exploration &amp; Production wirkten die von Statoil erworbenen Aktivitäten in Norwegen positiv.
Das Segment Sonstige sank um 14 % auf 3,6 Mrd. Euro. Grund war der Ausfall einer Gemeinschaftsanlage mit Shell für Styrolmonomere und Propylenoxid in den Niederlanden. Zu Sonstige zählt etwa auch die Konzernforschung.


<h2>Investitionen und Zukunft</h2>
BASF investierte im Jahr 2015 6,4 Mrd. Euro in Sachanlagen und immaterielles Vermögen — etwa 5 % weniger als im Jahr zuvor — sowie 1,9 Mrd. Euro in Forschung und Entwicklung (+1,9 %).
Das Unternehmen erwartet für das Jahr 2015 eine leichte Umsatzsteigerung, das Ebit soll etwa konstant bleiben. Performance Products, Functional Materials &amp; Solutions sowie Agricultural Solutions werden deutlich höhere Beiträge liefern. Das Ebit im Segment Chemicals wird wegen der Kosten für die Inbetriebnahme mehrerer Anlagen leicht zurückgehen. Bei Oil &amp; Gas wird aufgrund des niedrigeren Ölpreises ein geringerer Ergebnisbeitrag erwartet. Grundlage sind folgende wirtschaftliche Rahmenbedingungen:
Weltwirtschaftswachstum: +2,8 %,
Wachstum der globalen Chemieproduktion (ohne Pharma): +4,2 %,
Wechselkurs von durchschnittlich 1,20 US-Dollar zu Euro,
Ölpreis (Brent) zwischen 60 und 70 US-Dollar pro Barrel im Jahresdurchschnitt.
MB


<h2>Kurt Bock, BASF-Vorstandsvorsitzender</h2>
Zum vergangenen Jahr: Wir konnten nicht vorhersehen, dass der Ölpreis in dem Maße fällt. Trotzdem sind wir profitabel gewachsen und haben Währungseinflüsse sowie die weltweiten politischen Unsicherheiten kompensiert. Mit Investitionen in Norwegen haben wir die europäische, unabhängigere Öl- und Gasversorgung gestärkt.
Über das laufende Jahr: Die chemische Industrie wird weltweit weiter wachsen, wenn auch nicht so stark wie vor einigen Jahren angenommen. Die Nachfrage nach Catalysts und Coatings wird dank strengerer Abgasnormen in vielen Ländern steigen.
Über Asien: In China gab es eine Investitionseuphorie, die sich abkühlen wird. Wir investieren dort weiter. China, Korea und Japan melden viele neue Patente an, was uns nicht beunruhigt, sondern eher positiv stimmt, da vor allem China sich nun an die Regeln und das Erfinderniveau hält, um eigene Ideen abzusichern. Foto: BASF

Artikel

Absatz erhöht — Umsatz konstant

Der Umsatz der BASF erreichte mit 74,3 Mrd. Euro im Jahr 2014 das Niveau des Vorjahrs (74,0 Mrd. Euro). Zwar stieg der Absatz um 4 %, die Verkaufspreise aber sanken um 3 % — vor allem wegen der niedrigen Öl- und Gaspreise. Zudem minderten Währungseinflüsse den Umsatz. Das Ergebnis je Aktie nahm...

Prof.Dr.

Die Signaltransduktionskaskaden, in die Proteinkinasen eingebunden sind, regulieren zentrale Prozesse wie Zellwachstum, Zellwanderung, -differenzierung und -transformation sowie die Apoptose, den programmierten Zelltod. Häufig sind sie durch Mutationen dauerhaft aktiviert und führen deshalb in Zellen zu unkontrollierbaren Effekten, etwa zu Krebs und Entzündungen (Autoimmunerkrankungen).
Je mehr über die von Proteinkinasen regulierten Prozesse bekannt wurde, desto mehr zeichnete sich ab, dass die Proteinkinasehemmung einen vielversprechenden Therapieansatz bieten könnte. In den späten 1980er Jahren begann deshalb die Erforschung und Entwicklung von Proteinkinasehemmstoffen.


<h2>Problem der Selektivität von Kinase-Inhibitoren</h2>
Ein Inhibitor, der als Arzneistoff dient, muss mit hoher Selektivität und Affinität an sein Ziel binden, ohne eine intrinsische Aktivität aufzuweisen. Bei den Kinasen ist die ATP-Bindetasche die Zielstruktur: Inhibitoren binden mit hoher Affinität und verhindern die Bindung des natürlichen Cosubstrats ATP. Dadurch kann die Kinase ihre phosphorylierende Funktion nicht mehr ausüben: Die Signalübermittlung ist unterbrochen.
Das große Problem bei der Entwicklung von (Protein-)Kinase-Inhibitoren ist die mangelnde Selektivität aufgrund der sehr großen strukturellen Ähnlichkeit der ATP-Bindetaschen: Alle Kinasen binden ihr Cosubstrat in einem hochkonservierten Bereich und unterscheiden sich dort nur marginal. Dieser hochkonservierte Bereich unterteilt sich in drei Teile: Die adeninbindende Region, die ribosebindende Region und die phosphatbindende Region (Abbildung 1). Es gibt jedoch auch Strukturen, die an diesen hochkonservierten Bereich angrenzen, die nicht für die Bindung von ATP benötigt werden und in denen sich die Kinasen zum Teil beträchtlich unterscheiden. Adressiert man mit Inhibitoren diese Bereiche, lassen sich sowohl die Affinität als auch die Selektivität erhöhen.
Bei Proteinkinasen heißen die Bereiche Hydrophobe Region I und II (Abbildung 1). Die Hydrophobe Region I wird auch als Selektivitätstasche bezeichnet: Den Zugang zu dieser Art Tasche begrenzt ein Türsteher (Gatekeeper), der sich bei vielen Kinasen unterscheidet. Je nach Größe der Aminosäure ist der Bereich klein oder lässt große Reste zu. Die Hydrophobe Region II wird auch Affinitätstasche genannt und ist Richtung Solvens gerichtet. Hier ist es möglich, zusätzliche Wechselwirkungen zur Kinase aufzubauen, um die Affinität zu erhöhen.


<h2>Wo stehen wir?</h2>
Bei der Sequenzierung des humanen Genoms wurden 518 Proteinkinasen identifiziert. Sie werden im Kinom dargestellt und aufgrund ihrer Funktionen und Aminosäuresequenzen in sieben Gruppen eingeteilt, die sich in Familien und Unterfamilien unterteilen (Abbildung 2, S. 422).2 Von diesen 518 Proteinkinasen sind schätzungsweise 180 in krankheitsrelevante Prozesse involviert.3 Bis heute befinden sich jedoch nur 25 Proteinkinasehemmstoffe auf dem US-Markt (in Europa: 21), die sich gegen ungefähr 50 Kinasen richten. Zugelassen sind die Kinasehemmstoffe fast ausschließlich zur Krebstherapie, eine Ausnahme bildet Tofacitinib, das in den USA gegen die Rheumatoide Arthritis zugelassen ist, allerdings nicht in Europa.
Viele der Kinasen sind als Multikinase-Inhibitoren zugelassen (Abbildung 3, S. 422). Manchmal ist die gleichzeitige Hemmung mehrerer Kinasen nämlich von Vorteil, wenn man die enge Vernetzung der Signalkaskaden betrachtet. Allerdings treten mitunter teils schwere Nebenwirkungen auf, wenn Kinasen gehemmt werden, die physiologische Funktionen ausüben. Oft scheitern die Inhibitoren in klinischen Studien aufgrund mangelnder Verträglichkeit bei den für eine Wirkung notwendigen Dosierungen.
Viele Forschungsgruppen nahmen die Herausforderung der Entwicklung selektiver Kinase-Inhibitoren an und begannen, Besonderheiten in den nichtkonservierten Bereichen der ATP-Bindetasche der Kinasen zu adressieren. In klinischen Studien befinden sich zurzeit etwas über 300 Verbindungen, die sich insgesamt gegen 150 Kinasen richten.5


<h2>Das Beispiel der p38-MAP-Kinase</h2>
Die p38-MAP-Kinase gehört zusammen mit ERK (extrazellulär regulierte Kinase) und JNK (c-Jun N-terminale Kinase) zur Familie der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK).
Es sind vier Isoformen der Serin/Threonin-Kinase bekannt (p38α, -β, -γ und -δ). Sie sind an verschiedenen entzündlichen und onkologischen Erkrankungen beteiligt. So spielt besonders die α-Isoform eine Rolle bei der Regulation proinflammatorischer Zytokine wie TNFα und IL-1β.6 Die meisten der bisher beschriebenen Inhibitoren hemmen neben der α- auch die β-Isoform. Die beiden Isoformen haben die höchste Sequenzhomologie zueinander und mit Threonin außerdem dieselbe Gatekeeper-Aminosäure.
Die ATP-Bindetasche befindet sich zwischen einem N- und einem C-terminalen Bereich, welche über die Gelenkregion miteinander verbunden sind. Alle bislang beschriebenen Inhibitoren bilden — ähnlich wie ATP — Wasserstoffbrücken zur Gelenkregion und besetzen die adeninbindende Region. Die Gatekeeper-Aminosäure, die den Zugang zur Hydrophoben Region I (Selektivitätstasche) begrenzt, ist im Falle der p38α- und -β-Isoform ein Threonin. Deswegen ist die Hydrophobe Region I etwas größer als die anderer Kinasen (die Isoformen p38γ und -δ haben an dieser Stelle ein größeres Methionin).
Bislang hat es noch kein p38-Inhibitor bis zur Zulassung geschafft. Die anfangs vielversprechenden Inhibitoren Losmapimod (Glaxosmithkline) und PH-797804 (Pfizer) scheiterten in den klinischen Studien (Phase II und III) aufgrund mangelnder Wirksamkeit.


<h2>Teardropbinder</h2>
Im Jahr 1995 wurde die erste Verbindung beschrieben, die spezifisch die p38α-MAP-Kinase hemmte. SB-203580 (Smithkline Beecham Pharmaceuticals)7 ist der Prototyp der Pyridinylimidazolderivate. Verbindungen dieser Substanzklasse werden aufgrund ihrer dreidimensionalen Struktur auch Teardropbinder genannt (Abbildung 4).
Der Pyridinrest bildet dabei eine Wasserstoffbrücke zur Gelenkregion aus, und der 4-Fluorphenylrest ragt nach hinten in die Hydrophobe Region I. Verbunden sind die beiden Reste über einen zentralen Heterocyclus, das Imidazol. Einen Rückschlag erfuhren diese Verbindungen wegen ihrer Hepatotoxizität: Vermutlich interagiert das Imidazol mit den CYP-Enzymen der Leber.
Unsere Arbeitsgruppe synthetisierte mehrere Serien von Pyridinylimidazolen, um diese Limitierung zu umgehen. Es entstanden tri- und tetrasubstituierte Pyridinylimidazole, die neben der Bildung einer zweizähnigen Wasserstoffbrücke zur Gelenkregion sowohl die Hydrophobe Region I als auch II adressieren (Abbildung 5).8 Substitutionen sollten auch die Hepatotoxizität verringern.


<h2>Linearbinder</h2>
Eine weitere Strategie war die Synthese von Linearbindern. Verbindungen dieser Klasse sind eine Art Gegenstück zur Gelenkregion. Die Reste, die mit der Hydrophoben Region I und II interagieren, sind statt über einen Heterocyclus direkt über einen Linker verknüpft. Ausgangspunkt hierbei waren Benzophenonverbindungen, die unsere Arbeitsgruppe weiterentwickelte (Abbildung 6, S. 424).
Dabei wurden unterschiedliche Strategien verfolgt, um die Selektivität und die Affinität der Verbindungen zu erhöhen. Dazu zählen Rigidisierung, die Adressierung der Hydrophoben Region I oder der Glycin-Flip.
Die Ausgangsstruktur wurde zunächst zu Dibenzosuberonen rigidisiert, um den Induced Fit zu verringern: Flexible Verbindungen und die relativ flexiblen Aminosäurereste der Kinasen passen sich in gewissem Maß wechselseitig aneinander an. Dies führt zu hemmenden Effekten auf andere Kinasen (Off-Target-Effekte). Bei der Adressierung der Hydrophoben Region I wird ausgenutzt, dass die Gatekeeper-Aminosäure der p38α-MAP-Kinase ein Threonin ist. Diese relativ kleine Aminosäure lässt in der Hydrophoben Region I vergleichsweise große Reste zu. Fluorphenyl-Derivate nutzen diesen Bereich optimal aus und sind zu groß für viele andere Kinasen mit größeren Gatekeepern. Dadurch lässt sich Selektivität gegen viele andere Kinasen erreichen.
Des Weiteren kann man sich zunutze machen, dass sich an Position 110 in der Gelenkregion der p38α-MAP-Kinase ein Glycin befindet: Da die Aminosäure im Gegensatz zu den anderen keinen Rest trägt, kann es sich um die eigene Achse drehen. Dieser Glycin-Flip wird in diesem Fall durch die Carbonylgruppe der Dibenzosuberone induziert, sodass sie zwei Wasserstoffbrücken zu zwei durch den Glycin-Flip benachbarten NH-Gruppen bilden kann (Abbildung 7).11 
Da nur 9,2 % der Kinasen an dieser Stelle ein Glycin besitzen,12) steigert diese Wechselwirkung nicht nur die Affinität für die p38α-MAP-Kinase, sondern erhöht auch die Selektivität gegenüber anderen Kinasen.
Das erfolgreichste Derivat der Dibenzosuberone ist momentan das Skepinone-L (Abbildungen 7 und 8). Durch das Ausnutzen der oben genannten Besonderheiten der p38α-MAP-Kinase ließ sich ein selektiver Inhibitor entwickeln, der im Enzymassay einen IC50 von nur 5 nM erreicht. Durch den hydrophilen Rest verbesserten sich auch die Löslichkeit und die Zellgängigkeit, so wurde im Zellassay ein IC50 von 40 nM erreicht.11)


<h2>Typ-I-, Typ-II- und Typ-I<inline-graphic xlink:title="equation image">-Binder</inline-graphic></h2>
Je nach Bindemodus werden die Inhibitoren in Typ-I- und Typ-II-Binder unterschieden. Durch die Phosphorylierung an Thr180 und Tyr182 in der Aktivierungsschleife ändert sich die Konformation der p38α-MAP-Kinase. Das DFG-Motiv (p38α: Asp168 — Phe169 — Gly170) klappt nach innen, schließt eine allosterische Tasche neben der Hydrophoben Region I und öffnet den Weg für ATP. Im inaktiven Zustand der Kinase ist diese allosterische Tasche (auch Deep-Pocket genannt) offen, die Kinase befindet sich in der DFG-out-Konformation. Das Phe169 versperrt in dieser Konformation ATP den Zugang zur Bindetasche.
Typ-I-Binder hemmen die Kinase ATP-kompetitiv im aktiven Zustand der Kinase, das heißt sie konkurrieren mit ATP um die Bindestelle. Diese Art der Hemmung hängt von der ATP-Konzentration ab. Da diese in vivo 2 bis 10 mM beträgt, muss der Inhibitor wesentlich affiner zur Kinase sein als ATP, um gegen diese hohen Konzentrationen ATP zu verdrängen. Die Teardropbinder und viele der Linearbinder zählen zu den Typ-I-Inhibitoren. Die Untersuchung ihrer Kinetik zeigt eine schnelle Bindung an die Kinase und eine etwas langsamere Dissoziation.
Typ-II-Binder binden hingegen an die inaktive Form der Kinase, die DFG-out Konformation. Da überwiegend Tyrosinkinasen eine DFG-out-Konformation einnehmen und damit den Zugang zu der allosterischen Tasche öffnen, erhoffte man sich dadurch einen Selektivitätsgewinn. Sie besetzen die Deep-Pocket und sind über Wasserstoffbrücken an der Gelenkregion verankert. Die Bindung an den Inhibitor fixiert die Kinase in ihrem inaktiven Zustand, durch das DFG-Motiv ist ATP der Zugang versperrt. Die Ausgangsverbindung war das N,N'-Diarylharnstoff-Derivat BIRB 796 (Boehringer Ingelheim)13, aber auch die neueren Dibenzosuberonen adressieren diese Besonderheit. Die Hemmung ist somit nur indirekt ATP-kompetitiv. Kinetisch gesehen zeichnen sie sich durch eine langsamere Bindungsgeschwindigkeit aus als die Typ-I-Binder, die Dissoziationsgeschwindigkeit ist aber noch viel langsamer. Daraus resultiert eine deutlich verlängerte Dissoziationshalbwertszeit.
Neuere Untersuchungen der Bindungsmodi verschiedener Inhibitoren zeigten, dass einige als Typ-II-Binder entwickelte und veröffentlichte Verbindungen eigentlich eine Stellung zwischen den Typ-I- und den Typ-II-Bindern einnehmen. Man nennt diese Inhibitoren deshalb Typ-I<inline-graphic xlink:title="equation image">-Binder. Die Verbindungen, die dieser Klasse zugeordnet werden, besetzen einen Bereich, der zwischen der Hydrophoben Region I und der Deep Pocket liegt. Sie bilden dort Wasserstoffbrücken (p38α: Seitenkette von Glu71 der αC-Helix und Amid-NH von Phe169) und hydrophobe Wechselwirkungen. Eine Art Rückgrat (Hydrophober Spine) wird durch die Bindung der Inhibitoren unterbrochen, und dies inaktiviert die p38-MAP-Kinase (Abbildung 9).</inline-graphic>
Der Hydrophobe Spine ist eine in Kinasen erst kürzlich entdeckte, hochkonservierte Struktur aus vier Aminosäuren verschiedener Bereiche der Kinase (p38α: Leu75, Leu86, His148 und Phe169). Sie entsteht bei der Konformationsänderung durch die Aktivierung und wirkt regulatorisch.15 Die Verbindungen binden vermutlich sowohl in der inaktiven als auch der aktiven Form der Kinasen, was in einer schnelleren Bindungsgeschwindigkeit als bei Typ-II-Bindern sowie einer geringeren ATP-Kompetitivität resultiert.


<h2>Fazit</h2>
In den vergangenen vier Jahren erlangten 16 der insgesamt 25 Proteinkinasehemmstoffe die Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA. Ein großer Teil der Investitionen der Forschung und Entwicklung der pharmazeutischen Industrie geht in Kinaseprojekte, denn der Bedarf an diesen Therapiemöglichkeiten ist riesig.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Viele Kinase-Inhibitoren scheitern aufgrund mangelnder Selektivität in klinischen Studien. Neue Strategien sind daher notwendig.
Es lassen sich Bereiche der ATP-Bindetasche adressieren, die von ATP nicht besetzt werden, um zusätzliche Wechselwirkungen auszubilden und Affinität zu gewinnen.
Auch das Ausnutzen der Besonderheiten von einzelnen Kinasen und/oder Isoformen steigert die Selektivität.


<h2>Was sind Kinasen?</h2>
Kinasen sind Enzyme, die das γ-Phosphat ihres Cosubstrats Adenosin-5'-triphosphat (ATP) auf ihre Substrate übertragen und damit deren Funktionalität beeinflussen. Sie heißen deshalb auch ATP-abhängige Phosphoryltransferasen. Man unterscheidet je nach Substratspezifität zwischen Proteinkinasen, Lipidkinasen und Kinasen mit dualer Spezifität.
Proteinkinasen phosphorylieren ihre Proteinsubstrate an freien Hydroxygruppen der Aminosäuren. Sie lassen sich weiter unterteilen in Serin/Threonin-Proteinkinasen und Tyrosin-Proteinkinasen.
Die Phosphorylierung ist reversibel. Phosphatasen machen sie rückgängig, sie sind also die intrazellulären Gegenspieler von Kinasen.
Extrazelluläre Stimuli aktivieren die Proteinkinasen und diese leiten dann die Signale durch die Phosphorylierung des Substrats weiter. Die phosphorylierten Stellen können wiederum von Effektoren erkannt werden, die für zahlreiche biologische Effekte, darunter das Wachstum und die Differenzierung von Zellen, sowie den programmierten Zelltod, die Apoptose, verantwortlich sind. Die Signaltransduktionswege sind dabei wie Netzwerke hochkomplex miteinander verknüpft und kompliziert reguliert.


Anne Freitag arbeitet seit ihrer Promotion im Fach medizinische Chemie im Mai 2014 als wissenschaftliche Angestellte am Lehrstuhl für Medizinische Chemie der Universität Tübingen. Stefan Laufer ist seit dem Jahr 1999 Professor und Lehrstuhlinhaber der Medizinischen Chemie an der Universität Tübingen. Mit seiner Arbeitsgruppe beschäftigt er sich mit dem Design und der Synthese von Kinase-Inhibitoren für verschiedene Indikationen. <a href="mailto:stefan.laufer@uni-tuebingen.de">stefan.laufer@uni-tuebingen.de</a>



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