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Trendberichte

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Trendbericht

Analytische Chemie 2014/2015

Forderungen nach höherer Geschwindigkeit und die Komplexität der Fragen geben der analytischen Chemie neue Impulse. So nutzt die Prozessanalytik gepulste Ramanspektrometer, die Elemente Arsen und Quecksilber dominieren die Forschung in der Speziesanalytik, und die Omics-Techniken entwickeln sich...

Wärme, Licht und Elektrizität sind die typischen Energiequellen chemischer Synthesen. In den letzten Jahren haben sich aber auch mechanische Kräfte etabliert: Mechanochemie braucht kein Lösungsmittel und funktioniert bei Raumtemperatur. Über die zugrundeliegenden Prozesse ist bislang wenig bekannt.
Die Mechanochemie nutzt ein Werkzeug, das schon die Alchemisten einsetzten: den Mörser. Er und seine modernen Varianten zerkleinern und homogenisieren nicht nur, sondern dienen auch als Reaktionsgefäße für Synthesen.1) Diese Reaktionsgefäße würde man eher in einem Technikum und weniger im Syntheselabor erwarten: Kugel-, Planeten- und Schwingmühlen, aber auch Vortexmischer eignen sich für die Mechanosynthese (Abbildung 1). Kugelmühlen bewegen Mahlkugeln in einem Mahlbecher, die so kinetische Energie übertragen. Die Energie zerkleinert Substanzen, kann aber auch chemische Reaktionen starten. Für den Erfolg einer Mechanosynthese sind mehrere Effekte wesentlich, etwa die geringe Partikelgröße, eine gute Durchmischung, die Bildung reaktiver Oberflächen und die Induktion von Schmelz- und Sublimationsvorgängen.2,3)<h2>Mechanochemie früher</h2>Die erste schriftlich festgehaltene mechanochemische Reaktion geht auf das vierte Jahrhundert vor Christus zurück: Zerreiben von Zinnober im Kupfermörser ergab elementares Quecksilber. Aus den darauffolgenden Jahrhunderten sind nur wenige mechanochemische Reaktionen dokumentiert. Mechanochemische Prozesse dienten aber vermutlich immer dazu, Rohstoffe und Materialien zu verarbeiten, darunter Getreide, Minerale, Baumaterialien, Kräuter und Schwarzpulver (Abbildung 2, Seite 510).Ab dem 19. Jahrhundert betrieben Wissenschaftler die Mechanochemie systematischer: Michael Faraday (1791 – 1867) beschrieb die Reduktion von Silber aus Silberchlorid durch Zerreiben mit unedlen Metallen als „trockenen Weg“, um eine chemische Reaktion hervorzurufen.4) Als Vater der Mechanochemie gilt Matthew Carey Lea (1823 – 1879), der mechanisch induzierte Festkörperreaktionen an Silber- und Quecksilberhalogeniden systematisch untersuchte.5) Anfang des 20. Jahrhunderts ging die Mechanochemie in die Lehrbücher ein. Wilhelm Ostwald (1853 – 1932) führte „Mechanochemie“ neben Thermo-, Photo- und Elektrochemie als eine von vier Chemiesubklassen ein.6)In den folgenden Jahren wurde die Mechanochemie weiter erforscht und vorangetrieben. Beachtenswert sind die Arbeiten westeuropäischer Forscher, die mit Mechanochemie Superlegierungen herstellten, und osteuropäischer, die parallel dazu organische und anorganische Mechanochemie untersuchten.7)Viele Theorien versuchen, die Prozesse während der Mahlsynthese zu beschreiben. Das Magma-Plasma-Modell von Peter A. Thiessen geht davon aus, dass sich ein hochangeregter, plasmaähnlicher Zustand bildet. Der führt durch die Kollision zweier Partikel für weniger als 10–7 Sekunden zu einer sofortigen Reaktion mit unüblichen Produkten. Die beim Mahlen eingebrachte Reibung verringert den Abstand der Homo- und Lumo-Orbitale im Molekül und begünstigt somit thermische Reaktionen, wie quantenchemische Rechnungen zeigen.5)<h2>Mechanochemie heute</h2>In den letzten beiden Jahrzehnten wurden die Mechanochemie und besonders die Mechanosynthese wiederentdeckt. Die Gründe dafür sind vielfältig: Standardsyntheseverfahren der Festkörperchemie benötigen meist hohe Temperaturen, hohen Druck oder beides; mechanochemische Synthesen dagegen laufen bei Raumtemperatur und Normaldruck, sind schnell, einfach durchzuführen und meist quantitativ in der Umsetzung. Außerdem sind die Reaktionsgefäße in jedem Labor vorhanden – in vielen Fällen genügt tatsächlich ein Mörser. Weitere Vorteile sind kleinere Lösungsmittelmengen und hohe Selektivitäten. Zudem lassen sich so unterschiedliche Substanzen herstellen wie Legierungen, Metalloxide, metallorganische und rein organische Verbindungen. Sogar lösungsmittelfreie Knoevenagel-Kondensationen, Sonogashira- und Heck-Reaktionen funktionieren im Mahlbecher.1)Varianten, die katalytische Mengen Lösungsmittel, Polymer oder Salz benötigen, ermöglichen neue Synthesewege. Die entsprechenden Reaktionen werden induziert durch Lösungsmittel (liquid assisted grinding, LAG), Ionen und Lösungsmittel (ionic liquid assisted grinding, ILAG) und Polymere (polymer assisted grinding, POLAG).8–10)Die Produkte einer Mechanosynthese sind pulvrig statt einkristallin. Die Programme zur Strukturlösung aus Röntgenpulverdaten haben sich in den letzten Jahren verbessert, sodass ein nichteinkristallines Produkt kein Problem ist. Für rein mechanochemisch synthetisierte und nur auf diesem Wege zu erhaltene Verbindungen werden die Kristallstrukturen mittlerweile fast ausschließlich aus Röntgenpulverdaten ermittelt (Abbildung 3).<h2>Untersuchungsmethoden</h2>Welche Prozesse ablaufen, war bislang nur indirekt über Ex-situ-Messungen zu erfassen. Für diese Untersuchungen wird der Mahlprozess unterbrochen und der Mahlbecher zur Probennahme geöffnet. Dieser Eingriff ändert den Reaktionsverlauf, und kurzlebige Intermediate werden nicht erfasst.11,12) Ein Verständnis der Mechanismen bis hin zu Kontrolle und Vorhersage von Kristallisationsprozessen in der Mühle erfordert aber Einblicke in die Prozesse auf molekularer Ebene.Einen neuen Zugang bieten In-situ-Untersuchungen der Mahlreaktionen. Für unsere Experimente nutzen wir eine handelsübliche Kugelmühle (Abbildung 1 unten). Den Mahlbecher aus Stahl ersetzt ein transparenter Acrylglasbecher. Die Reaktionen im Mahlbecher lassen sich dadurch mit Synchrotron-Röntgenbeugung und Ramanspektroskopie in situ verfolgen, zeitaufgelöst und unter realen Bedingungen.13,14) Röntgenpulverdiffraktogramme und Ramanspektren des Reaktionsgemisches werden simultan aufgenommen. Die Daten zeigen den mechanochemischen Reaktionsverlauf auf kristalliner und molekularer Ebene, ohne den Mahlvorgang zu stoppen oder den Becher zu öffnen (Abbildung 4).<h2>Pharmazeutika</h2>Wir synthetisieren in der Kugelmühle auch pharmazeutische Verbindungen als Cokristalle. Das sind kristalline Mehrkomponentensysteme aus Wirkstoffmolekülen und einer weiteren organischen Komponente, dem Cokristallbildner. Zwischenmolekulare Wechselwirkungen stabilisieren die Verbindungen. Typischerweise sind das Wasserstoffbrückenbindungen, π-π- oder H-π-Wechselwirkungen. Cokristalle haben andere physikalisch-chemische Eigenschaften als die Einzelkomponenten, was etwa Wasserlöslichkeit oder thermische Stabilität betrifft.Typischerweise tragen im Mahlprozess zwei Stahlkugeln à 4 Gramm die Energie ein, und zwar bei einer Frequenz von 30 bis 50 Hertz über eine Dauer von zirka 30 Minuten. Ein Beispiel für einen pharmazeutischen Cokristall ist die Verbindung Theophyllin:Benzamid. Theophyllin wirkt gegen akuten Atemnotstand und Atemwegserkrankungen. Aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit von 3 mg·mL–1 ist es im menschlichen Organismus nur schlecht bioverfügbar. Wird Theophyllin mit Benzamid vermahlen, bildet sich innerhalb weniger Minuten die cokristalline Verbindung Theophyllin:Benzamid. Einige Tropfen eines polaren Lösungsmittels im Reaktionsgemisch steuern die Bildung eines anderen Polymorphs des Cokristalls. Beide Formen sind besser (11 mg·mL–1 und 6 mg·mL–1) und schneller löslich als Theophyllin allein.Die mechanochemische Cokristallisation von Theophyllin und Benzamid wurde im trockenen Mahlprozess untersucht sowie bei Zugabe weniger Mikroliter an unpolaren und polaren Lösungsmitteln (Abbildung 5). Trockene Bedingungen sowie Pentan führen zur Kristallisation der Form I, während polare Lösungsmittel das Polymorph, Form II, ergeben.15,16)<h2>Konkurrenzexperimente zeigen den Reaktionsverlauf</h2>Die Kristallisation im Mahlbecher zu Form II des Cokristalls verläuft mehrstufig. Es entsteht zunächst Form I, die sich dann in Form II umwandelt. Wahrscheinlich ist Form I das kinetische und Form II das thermodynamische Produkt – die Thermoanalytik bestätigt diese Annahme. Der Vergleich beider Reaktionsverläufe verdeutlicht den Einfluss des Lösungsmittels, das die Mobilität der Moleküle im Festkörper beeinflusst und Regionen lokal übersättigen kann. Diese zeitaufgelösten Untersuchungen zeigen, wie das Lösungsmittel den Reaktionsmechanismus direkt beeinflusst und widerlegen dessen Funktion als reines Schmiermittel.Die Ramanspektren bestätigen den zeitlichen Reaktionsverlauf. Entsprechend der höheren Sensitivität der Methode zeigen die Ramanspektren die Eduktsignale früher und die Produktsignale länger als die entsprechenden, simultan aufgenommenen Pulverdiffraktogramme.Auch Konkurrenzreaktionen geben Hinweise, wie sich Kristallisationsvorgänge beeinflussen lassen.17) Diese Konkurrenzreaktionen können auf zwei Arten durchgeführt werden: entweder durch Vermahlen dreier Reaktanden, die untereinander Cokristalle bilden, oder durch Vermahlen eines bestehenden Cokristalls mit einem konkurrierenden Kristallisationspartner (Abbildung 6).Vermahlen des Coformers Anthranilsäure mit Theobromin und dem konkurrierenden Wirkstoff Carbamazepin, ergibt den Cokristall Carbamazepin:Anthranilsäure; Theobromin reagiert nicht. Dieser Cokristall bleibt auch beim Vermahlen mit Theobromin intakt, ist also stabil. Wird der Theobromin:Anthranilsäure-Cokristall mit Carbamazepin vermahlen, ist ebenfalls keine Reaktion zu beobachten – die Carbamazepinmoleküle sind zu groß, um mit den im Cokristall gebundenen Anthranilsäuremolekülen zu interagieren. Die Ergebnisse dieser Konkurrenzstudie zeigen, dass eine einzelne Reaktion nicht ausreicht, um auf die Stabilität eines Cokristalls zu schließen – nur die Kombination mehrerer Experimente führt zu einem vollständigen Bild. Kinetische Effekte, Ausgangsstoffe und Zwischenphasen beeinflussen das Endprodukt der mechanochemischen Synthese mehr als bisher angenommen, wie weitere Konkurrenzreaktionen zeigen.17,18)<h2>Fazit und Ausblick</h2>Noch sind die Prozesse, die bei mechanochemischen Reaktionen ablaufen, nicht vollständig verstanden. In-situ-Experimente und die Untersuchung konkurrierender Reaktionen sind Ausgangspunkte, um sie zu durchschauen. Theorie und Experiment müssen eng verknüpft werden, um das Potenzial von Ostwalds viertem Weg voll zu entfalten. Dann wird die Mechanochemie fester Bestandteil auf der Liste chemischer Synthesen und auch in der Industrie genutzt werden.<figure><img src="https://media.graphcms.com/lbvICjiT8uatjEQ3hP0N"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Links: Typen von Hochenergiemühlen: A – Kugelmühle, B – Planetenmühle, C – Schwingmühle, D – Attritor, E – Stiftmühle, F – Rollmühle nach 19). Rechts oben: Synthese der metallorganischen Gerüstverbindung HKUST-1 durch Vermahlen der Edukte; rechts unten: Laborkugelmühle „Pulverisette 23“ (Fritsch). Für die In-situ-Experimente wurde ein transparenter Becher aus Acrylglas verwendet.</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/RP8eCtvTTCKrF2nXdQPw"><figcaption><label>Abb. 2: </label>„Pulver Mühl mit einem Trett-Rad“ (Böckler, Georg Andreas, Theatrum Machinarium Novum, Nürnberg 1703.)</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/wKgsvf7OR2OzhAo8lDQQ"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Darstellung der Synthese und der Strukturlösung am Beispiel des 1:1-Cokristalls aus Theophyllin und dem Cokristallbildner Benzamid. a) Ausgangsstoffe für die mechanochemische Synthese, b) Kristallstruktur des Cokristalls entlang der a-Achse, c) Pulverdiffraktogramme von Theophyllin (tp, blau) und Benzamid (ba, orangefarben) im Vergleich mit dem Pulverdiffraktogramm des mechanochemisch synthetisierten 1:1-Cokristalls (tp:ba, grün). Die Wasserstoffbrückenbindungen des Synthons sind grün eingezeichnet, d) Rietveld-Verfeinerung der Kristallstruktur der Form I (schwarz: gemessene Intensitäten, rot: berechnete Intensitäten, grau: Differenz, blau: Lage der Reflexe).</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/JAcj2spNTfiI84bGH2Cn"><figcaption><label>Abb. 4: </label>In-situ-Untersuchungen in der Kugelmühle durch eine Kombination aus Röntgenpulverbeugung (XRD) und Ramanspektroskopie. Oben: Synthese von metallorganischen Gerüstverbindung am Beispiel von ZIF-8, unten: Synthese von Cokristallen am Beispiel der Verbindung Theophyllin:Benzamid.16)</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/rsRO6pUCTqCnDSVcrdbv"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Zeitlicher Verlauf der Pulverdiffraktogramme während des Mahlvorgangs von Theophyllin mit Benzamid. a) unter trockenen Bedingungen, b) unter Zugabe von Ethanol. Oben: zugehörige Kristallstrukturen der Theophyllin:Benzamid-Cokristall-Polymorphe.</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/wXC0szbmTBaLI9tLCpNa"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Konkurrenzreaktionen zwischen Theobromin (tb), Anthranilsäure (ana) und Carbamazepin (cbz).</figcaption></figure>
<h2>Quergelesen</h2>Mechanochemie gibt es seit dem 4. Jahrhundert vor Christus, seit dem 19. Jahrhundert wird sie systematisch betrieben.Sie funktioniert bei Raumtemperatur, ohne Druck und ohne Lösungsmittel. Der Eintrag mechanischer Energie führt zu ungewöhnlichen Produkten – von der Legierung bis zur organischen Verbindung.In transparenten Reaktionsgefäßen lassen sich via Röntgenbeugung mit Synchrotronstrahlung und Ramanspektroskopie Intermediate und Produkte während der Reaktion erfassen.Die AutorinnenFranziska Fischer, Jahrgang 1988, promoviert nach dem Chemiestudium an der HU Berlin seit dem Jahr 2013 auf dem Gebiet der mechanochemischen Synthese in der Gruppe von Franziska Emmerling an der Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung. Hierbei beschäftigt sie sich mit der Cokristallisation pharmazeutischer Wirkstoffe.<div><img src="https://media.graphcms.com/xCtiUjqSQdWv8jYoVb19">

</div>Franziska Emmerling, Jahrgang 1975, studierte Chemie an der Universität Freiburg und promovierte dort 2003 auf dem Gebiet der Strukturchemie in der Arbeitsgruppe von Caroline Röhr. Nach einem Postdocaufenthalt bei Claudia Felser übernahm sie im Jahr 2005 die Arbeitsgruppe Röntgenstrukturanalytik an der Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM) in Berlin. Seit 2012 leitet sie dort den Fachbereich Strukturanalytik. Ein Hauptinteresse gilt der In-situ-Untersuchung von chemischen Reaktionen und Kristallisationsprozessen zur Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen.<div><img src="https://media.graphcms.com/qYoaxhphQgasaVkHrrwC">

</div>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 S. L. James, C. J. Adams, C. Bolm et al., Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 413.</li><li>
2 E. V. Boldyreva, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 7719.</li><li>
3 P. Baláž, M. Achimovičová, M. Baláž et al., Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 7571</li><li>
4 M. Faraday, Quart. J. Sci. Liter. Arts 1820, 8, 374.</li><li>
5 L. Takacs, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 7649</li><li>
6 W. Ostwald in: „Handbuch der Allgemeinen Chemie“, Band 1, Akademische Verlagsgesellschaft mbH., Leipzig 1919, 70.</li><li>
7 J. S. Benjamin, Metall. Trans. 1970, 1, 2943</li><li>
8 N. Shan, F. Toda, W. Jones, Chem. Commun. 2002, 2372.</li><li>
9 P. J. Beldon, L. Fábián, R. S. Stein et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9640.</li><li>
10 D. Hasa, G. S. Rauber, D. Voinovich, W. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7371.</li><li>
11 V. Strukil, L. Fabian, D. G. Reid et al., Chem. Commun. 2010, 46, 9191.</li><li>
12 I. A: Tumanov, A. F. Achkasov, E. V. Boldyreva, V. V. Boldyrev, Russ. J. Phys. Chem. A 2012, 86, 1014.</li><li>
13 L. Batzdorf, F. Fischer, M. Wilke, K. J. Wenzel, F. Emmerling, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 54, 1799.</li><li>
14 K. Užarević, I. Halasz, T. Friščić, J. Phys. Chem. Lett. 2015, 6, 4129.</li><li>
15 F. Fischer, A. Heidrich, S. Greiser et al., Cryst. Growth Des. 2016, 16, 1701.</li><li>
16 F. Fischer, M. U. Schmidt, S. Greiser, F. Emmerling, Acta Cryst. 2016, C72, 217.</li><li>
17 F. Fischer, M. Joester, K. Rademann, F. Emmerling, Chem. Eur. J. 2015, 21, 14969.</li><li>
18 F. Fischer, D. Lubjuhn, S. Greiser, K. Rademann, F. Emmerling, Mol. Pharm. 2016, zur Veröffentlichung angenommen.</li><li>
19 V. Boldyrev, P. Indian. AS – Chem. Sci. 1986, 52, 400.</li></ul>

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