Notizen

Selenverbindungen, das habe ich (glaube ich) im ersten Semester gelernt und aus unerfindlichen Gründen bis heute behalten, sind in der anorganischen Chemie vor allem deshalb unbeliebt, weil ihr äußerst unangenehmer Geruch den unachtsamen Forscher bis nach Hause verfolgt. Vor der Erfindung des Worldwide Web, als man noch auf zwischenmenschliche Kontakte in der realen Welt angewiesen war, konnte so etwas leicht zu Schwierigkeiten führen.
Manche Dinge sind aus solchen trivialen Gründen wie dem Geruchs- oder Ekelfaktor einfach zu wenig erforscht. Wie zum Beispiel der Taubenmist. Tauben sind in vielen Großstädten eine Plage und machen alles voll, aber die Abwehr beschränkt sich bisher auf physische Gewaltandrohung, von hässlichen Stachelkränzen über Gewehre bis hin zu Falken. Wenn man sich aber mit den Tauben und ihrem Mist näher auseinandersetzen würde, könnte man vielleicht eine elegantere chemische Lösung für dieses Problem finden. Könnte man den Tauben nicht mit Signalstoffen mitteilen, dass ihr Mist auf Felswände gehört und nicht auf unsere Fensterbänke?
Marc Abrahams, Organisator der Ignobelpreise, erinnerte vor kurzem an eine bahnbrechenden Studie aus Japan: In der Stadt Kanazawa steht eine Bronzestatue des Legendenhelden Yamato Takeru. Er unterwarf wohl im Jahr 97 die Kumaso in Süd-Kyûshû und im Jahr 110 die Ezo in Nordjapan, wodurch die Einigung Japans unter der Yamato-Regierung möglich wurde. Dem Materialwissenschaftler Yukio Hirose fiel schon als Student auf, dass diese, im Gegensatz zu anderen vergleichbaren Statuen, von Tauben und deren Mist verschont blieb.
Später, im Rahmen von Instandhaltungsarbeiten an der Statue, durfte Hirose eine Probe des Metalls analysieren. Er fand, dass es beachtliche Mengen Arsen enthielt. Womöglich haben die Hersteller es absichtlich hinzugefügt, um den Schmelzpunkt der Bronze herabzusetzen. In Verhaltensexperimenten untersuchte Hirose dann die Vorliebe von Tauben bei der Sitzplatzwahl und fand tatsächlich, dass sie Metallbleche mit Arsengehalt systematisch meiden.
Warum sie das tun, geht aus den bekannt gewordenen Ergebnissen allerdings nicht hervor. Vergiften können sich die Vögel durch bloßes Sitzen (und Absetzen von Ausscheidungen) auf arsenhaltigen Legierungen wohl nicht. Haben sie vielleicht elektrochemische Sensoren in den Füßen, die auf “falsche” Legierungen reagieren? Oder einen extrem empfindlichen Geruchssinn, der auch einzelne durch Korrosion freigesetzte arsenhaltige Ionen im Luftraum oberhalb der Statuen und Bleche entdeckt? Ebenso wie das im Periodensystem der Elemente benachbarte Selen kann ja auch Arsen in seinen Verbindungen ganz schön schlimm riechen — obwohl natürlich aus einer massiven Bronzestatue nicht sehr viel davon freigesetzt werden dürfte.
Diese Fragen müsste Hirose noch klären, wenn er zusätzlich zu dem 2003 erworbenen Ignobelpreis auch etwas ernstere Anerkennung anstrebt. Es gibt durchaus einen Präzedenzfall: Unerschrockener Umgang mit Taubenmist hat bereits zwei Physikern einen Nobelpreis gesichert. Arno Penzias und Robert Wilson wollten im Jahre 1965 eine Horn-Antenne, die nach Stilllegung des ersten Kommunikationssatelliten übrig war, für die Radioastronomie nutzen. Sie fanden aber ein Rauschen, wenn sie das Horn auf ein vermeintlich leeres Stück Himmel richteten und schoben das Phänomen zunächst den Tauben in die Schuhe, die im Hohlraum der Antenne nisteten.
Sie verjagten die Tauben und entfernten in tagelanger harter Arbeit die Ausscheidungen, die diese über mehrere Jahre in der Antenne angereichert hatten. Allein, nachdem die Forscher den Taubenmist spurlos beseitigt hatten, blieb ihnen das Rauschen unverändert erhalten. Merke: Tauben sind nicht an jedem Problem schuld.
Nach mehr als einem Jahr begannen die Physiker, die Möglichkeit in Erwägung zu ziehen, dass es sich um ein echtes, bisher unentdecktes physikalisches Phänomen handeln könnte. Diese Vermutung bestätigte sich in Zusammenarbeit mit anderen Forschern. So wurde die kosmische Hintergrundstrahlung entdeckt, ein Nachhall des Urknalls, der uns heute Einzelheiten zur Entstehungsgeschichte des Universums verrät.
Michael Groß <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.michaelgross.co.uk" target="_blank">www.michaelgross.co.uk</a></ext-link>

Arsen und Ringeltäubchen

Selenverbindungen, das habe ich (glaube ich) im ersten Semester gelernt und aus unerfindlichen Gründen bis heute behalten, sind in der anorganischen Chemie vor allem deshalb unbeliebt, weil ihr äußerst unangenehmer Geruch den unachtsamen Forscher bis nach Hause verfolgt. Vor der Erfindung des Wor...

Magazin

Prof.Dr.

Chinesische Wissenschaftler entdeckten Artemisinin bei der Suche nach einem wirksamen Pflanzenextrakt gegen Malaria.1 Über 2000 Kräuterzubereitungen wurden dazu untersucht und ein Extrakt des Einjährigen Beifuß (Artemisia annua) als höchst effektiv identifiziert. Es gelang schließlich, die wirksame Komponente abzutrennen und deren Struktur aufzuklären. Wegen der Bedeutsamkeit dieser Entdeckung erhielt die chinesische Wissenschaftlerin Tu Youyou im Jahr 2011 den Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award.
Die Komplexität der Struktur von Artemisinin (Abbildung 2) ist wesentlich für die Wirksamkeit gegen Malaria verantwortlich.2 Besonders das Endoperoxid ist ein für Naturstoffe seltenes Strukturmotiv und unterscheidet Artemisinin von bisherigen Malariawirkstoffen. Der Wirkmechanismus ist noch nicht sicher bewiesen. Eine plausible Erklärung könnte die Instabilität der Peroxidgruppe in Anwesenheit von Eisenionen sein. In den roten Blutkörperchen herrscht eine hohe Konzentration an Hämoglobin, ein Protein das Eisen bindet. Da der Parasit dieses Hämoglobin als Nahrung benutzt, wird Eisen freigesetzt, wodurch Artemisinin reaktive Radikalspezies bildet. Auch wenn die Peroxidstruktur essenziell für die Wirksamkeit ist, scheint die gesamte Anordnung der weiteren funktionellen Gruppen nötig zu sein, um den Parasiten zu töten. Einfachere Peroxide sind nämlich nicht gegen Malaria wirksam.
Neben reinem Artemisinin wirken auch Derivate (Abbildung 2). Durch Reduktion ist beispielsweise Dihydroartemisinin zugänglich, das über die Alkoholgruppe weiter zu Ethern wie Artemether oder Estern umgewandelt werden kann.3
Aufgrund der komplexen Struktur ist die Totalsynthese von Artemisinin zu aufwendig und nicht wirtschaftlich.4 Daher wird der Wirkstoff ausschließlich durch Extraktion gewonnen. Doch die Abhängigkeit von der pflanzlichen Quelle schafft gravierende Nachteile. So ist der Wirkstoffgehalt in der Pflanze gering, so dass große Anbauflächen nötig wären, um den Weltmarktbedarf zu decken. Der Wirkstoff ist deshalb sehr teuer, und abhängig von der Erntemenge schwanken die Preise zudem stark. Gerade in Afrika, wo die meisten Malariafälle auftreten, können sich viele Menschen die Therapie nicht leisten. Daher hat eine kostengünstige Bereitstellung von Artemisinin in ausreichenden Mengen oberste Priorität, solange es noch keinen Impfschutz gibt.
Artemisinin entsteht in der Pflanze aus dem Sesquiterpen Artemisininsäure (Abbildung 3).5 Diese wird in einem ersten Schritt zur Dihydroartemisininsäure reduziert, welche dann mit Singulettsauerstoff (1O2) in einer En-Reaktion zu einem Hydroperoxid umgewandelt wird. Der reaktive Singulettsauerstoff lässt sich im Labor photochemisch mit einem Photosensibilisator aus normalem Triplettsauerstoff herstellen, und auch in der Pflanze entsteht Singulettsauerstoff. Eine säurekatalysierte Hock-Spaltung liefert ein Enol, das mit Triplettsauerstoff (3O2) ein weiteres Hydroperoxid bildet, das sich schließlich zum Artemisinin umlagert. Um dieses zu gewinnen, wird es aus der Pflanze extrahiert.
Artemisininsäure und Dihydroartemisininsäure, die ebenfalls in der Pflanze vorhanden sind, werden bislang nicht genutzt. Es böte sich deshalb an, diese Vorläuferverbindungen in Analogie zum Biosyntheseweg semisynthetisch zum Artemisinin umzuwandeln und so die verfügbare Menge dieses begehrten Wirkstoffs zu steigern. Abgesehen von der pflanzlichen Quelle lässt sich Artemisininsäure außerdem biotechnisch produzieren.6


<h2>Singulettsauerstoff als Oxidationsmittel</h2>
Die erste Stufe einer Semisynthese, die Reduktion von Artemisininsäure zur Dihydroartemisininsäure, ist relativ unkritisch. Die Schwierigkeit der Synthese liegt vor allem darin, dass sie photochemisch erzeugten Singulettsauerstoff benötigt. Dieser elektronisch angeregte Sauerstoff wandelt sich mit einer lösungsmittelabhängigen Lebenszeit von einigen Mikrosekunden wieder in Triplettsauerstoff um. Die direkte Anregung von Sauerstoff ist wegen der geringen Absorption nicht praktikabel, aber sie gelingt über den Umweg mit Photosensibilisatoren wie Tetraphenylporphyrin, Methylenblau oder Bengalrosa (Abbildung 4). Der angeregte Photosensibilisator überträgt die Anregungsenergie auf ein Sauerstoffmolekül und geht dabei selbst wieder in seinen Grundzustand über.
Wegen der geringen Lebenszeit von Singulettsauerstoff muss dieser in situ erzeugt werden. Um ausgehend von Dihydroartemisininsäure das Hydroperoxid zu synthetisieren, sind neben dem Photosensibilisator noch gelöster Sauerstoff und ausreichend Licht nötig. Beide letztgenannten Punkte waren bislang ein Hindernis für eine über den Labormaßstab hinausgehende Synthese. Das Pharmaunternehmen Sanofi-Aventis arbeitet seit mehreren Jahren an der Semisynthese von Artemisinin aus Artemisininsäure, in der die letzten Schritte einer früheren Synthese.7 optimiert wurden.8
In großen Rührkesselreaktoren ist der Stofftransport von gasförmigem Sauerstoff in die Lösung ein limitierender Faktor. Homogene Mischungen wären nur mit hohem apparativem Aufwand, beispielsweise in superkritischem CO2 als Lösungsmittel, realisierbar.9 Erschwerend kommt hinzu, dass der Photosensibilisator Licht stark absorbiert und daher mit zunehmender Eindringtiefe die Lichtintensität gemäß dem Lambert-Beer-Gesetz exponentiell abnimmt. Dieses Problem wird umso gravierender, je größer der Reaktor ist. Für eine effiziente Photooxidation liegt der Schlüssel also in kleineren, gut ausleuchtbaren Reaktorkonstruktionen, die zusätzlich eine große spezifische Oberfläche besitzen, um einen ausreichenden Stofftransport zu gewährleisten.


<h2>Kontinuierliche Semisynthese von Artemisinin</h2>
Unser Ansatz zur Lösung dieser Probleme bei gleichzeitiger Synthese im präparativen Maßstab lag darin, mit einem kontinuierlichen Durchflussreaktor zu arbeiten.10 Dazu wurde ein lichtdurchlässiger, aus UV-resistentem fluoriertem Ethylen-Propylen-Copolymer (FEP) bestehender Schlauch um eine gekühlte Quecksilber-Mitteldruckdampflampe gewickelt (Abbildung 5). Eine Lösung von Dihydroartemisininsäure wird mit Sauerstoffgas gemischt und durch den Schlauch gepumpt. Wegen des geringen Durchmessers ist die spezifische Oberfläche zwischen Gas und flüssiger Phase sehr hoch, und es kommt zu einem schnellen Stofftransport. Außerdem lässt sich der gesamte Schlauch, da er sich in unmittelbarer Nähe zur Lichtquelle befindet, gut ausleuchten. Höhere Kapazitäten sind durch eine längere Produktionszeit oder durch den Parallelbetrieb mehrerer Anlagen möglich — es ist nicht nötig, zu größeren Reaktoren überzugehen. Licht und Sauerstoff als Oxidationsmittel sind darüber hinaus sehr umweltfreundlich und atomökonomisch, da die Reaktion keine weiteren Reagenzien benötigt.
Die kontinuierliche Photooxidation ist mit geringem apparativem Aufwand möglich. Eine HPLC-Pumpe pumpt eine Lösung von Dihydroartemisininsäure und Tetraphenylporphyrin als Photosensibilisator durch den FEP-Schlauch. Wegen der brandbeschleunigenden Wirkung von Sauerstoff ist ein halogeniertes Lösungsmittel von Vorteil und Dichlormethan bietet sich als das am wenigsten gesundheitsgefährdende Lösungsmittel an. Sauerstoff lässt sich über einen einfachen T-Mischer aus einer Gasflasche einleiten. Mit diesem simplen Aufbau und einem Reaktorvolumen von nur 20 mL reagiert Dihydroartemisininsäure innerhalb von 2 Minuten in guter Ausbeute zum Hydroperoxid. Die Lösung mit diesem relativ instabilen Intermediat könnte jetzt gesammelt und säurekatalysiert zum Enol umgesetzt werden, der dann erneut mit Sauerstoff reagiert. Auch hier profitiert man von dem schnelleren Stofftransport in dünnen Schläuchen. Eine direkte Kopplung der weiteren Reaktionsschritte macht natürlich auch die Prozessführung bequemer.
 In der Tat ließen sich die weiteren Stufen direkt an die Photooxidation anschließen (Abbildung 6). Um die Hock-Spaltung zu induzieren, wurde der Lösung nach Verlassen des Photoreaktors Trifluoressigsäure zugeführt. Sie könnte der Lösung auch bereits am Anfang zugegeben werden, jedoch vermindert die Protonierung des Tetraphenylporphyrins die Quantenausbeute — eine spätere Zugabe ist deshalb besser. Wegen der kurzen Lebenszeit von Singulettsauerstoff geht dieser nach Verlassen des Photoreaktors augenblicklich in den Grundzustand über. Werden anfangs mindestens zwei Äquivalente eingeleitet, steht für die weitere Stufe deshalb ausreichend Sauerstoff zur Verfügung.
Die nächsten Schritte finden in demselben Schlauch statt, dessen Länge die Reaktionszeit definiert. Gute Ergebnisse erzielte eine Reaktorstrecke, deren erster Abschnitt bei Raumtemperatur gehalten wurde, während der letzte Teil auf 60 °C geheizt wurde, um einen kompletten Umsatz zu erreichen. Extraktion mit wässriger NaHCO3-Lösung entfernt danach die zugesetzte Säure, so dass lediglich eine abschließende Reinigung von dem zugesetzten Photosensibilisator und entstandenen Nebenprodukten nötig ist. Am Ende wird Artemisinin in 39 Prozent Ausbeute ausgehend von Dihydroartemisininsäure erhalten. Würde man zusätzlich die in der Pflanze vorhandene Artemisininsäure nutzen, ließe sich die produzierte Artemisininmenge erhöhen.


<h2>Ausblick</h2>
Ein Reaktor wie in Abbildung 1 (S. 714) erzeugt pro Tag bei einer gesamten Reaktionszeit von weniger als fünf Minuten etwa 200 g des begehrten Malariawirkstoffs Artemisinin. Basierend auf der Zahl verkaufter Artemisinin-Kombinationspräparate lässt sich schätzen, dass 1500 dieser simpel konstruierten Reaktoren den gesamten Weltmarktbedarf an Artemisinin decken können. Verbesserungen und Weiterentwicklungen könnten die Kapazität weiter erhöhen, aber bereits jetzt ist das Verfahren äußerst effizient. So wäre es möglich, Artemisinin wesentlich kostengünstiger als bisher und in ausreichenden Mengen herzustellen, um Malariakranke auf der ganzen Welt zu behandeln.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Der begehrte Malariawirkstoff Artemisinin wird bislang ausschließlich durch Extraktion aus dem Einjährigen Beifuß gewonnen.
Die molekular viel weniger komplexe Vorläuferverbindung Artemisininsäure ist in der Pflanze in wesentlich größerer Konzentration als Artemisinin vorhanden und kann bereits biotechnisch hergestellt werden.
Eine Semisynthese ausgehend von Artemisininsäure war bislang wenig praktikabel, da dazu photochemisch erzeugter Singulettsauerstoff nötig ist.
In einem Mikroreaktor (Abbildung 1) kann Dihydroartemisininsäure sehr effizient kontinuierlich direkt in Artemisinin umgewandelt werden.


<h2>Malaria</h2>
Mit mehr als 200 Millionen Erkrankten und über einer Million Toten im Jahr 2010 ist Malaria eine der größten gesundheitlichen Bedrohungen für die Menschheit.11 Insbesondere in Afrika, aber auch in anderen tropischen Regionen ist Malaria endemisch. Malaria ist vor allem eine Armutskrankheit, die bei adäquater Behandlung therapierbar ist. Einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium lösen die Krankheit aus, Mücken übertragen die Parasiten auf die Menschen. Der Wirt nistet sich zuerst in der Leber ein und entwickelt sich in einem späteren Stadium in den roten Blutkörperchen weiter, was zu starken Fieberschüben führt.12
 Da Mücken die Malaria übertragen, besteht eine effektive Vorbeugung darin, sich vor diesen Insekten zu schützen. Einfache, aber trotzdem wirksame Hilfsmittel sind mit Insektiziden behandelte Moskitonetze. Verschiedene Organisationen engagieren sich dafür und die Zahl der afrikanischen Haushalte, die über diesen Schutz verfügen, stieg in den letzten Jahren drastisch.1 Abgesehen davon schützt auch die Behandlung von Wohnräumen mit Insektiziden.
Eine dauerhafte Lösung wäre eine Impfung. Jedoch gibt es bislang noch keinen wirksamen Impfstoff und es ist in den nächsten Jahren auch nicht mit der Einführung eines solchen zu rechnen.
 Daher sind Medikamente ein wichtiger Pfeiler im Fall einer Infektion. Auf Grund des langen und ausgedehnten Einsatzes haben sich jedoch Resistenzen gegen Wirkstoffe wie Chloroquin oder Mefloquin entwickelt. Dies wurde auch dadurch begünstigt, dass gegen Malaria oft ohne ausreichende diagnostische Absicherung behandelt wird.
Gegen multiresistente Erreger und Malaria im Allgemeinen bieten sich Artemisinin-Kombinationspräparate (ACTs) an, welche die Weltgesundheitsorganisation als das Mittel erster Wahl empfiehlt. Diese enthalten Artemisinin in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff wie Lumefantrin. Artemisinin ist hoch wirksam und kann die Parasiten, welche die roten Blutkörperchen angegriffen haben, zerstören. Die zweite Komponente der ACTs vernichtet die Erreger in der Leber.


Daniel Kopetzki, Jahrgang 1983, forscht als Postdoktorand am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam über photochemische Reaktionen in kontinuierlichen Durchflussreaktoren. <a href="mailto:Daniel.Kopetzki@mpikg.mpg.de">Daniel.Kopetzki@mpikg.mpg.de</a> Peter H. Seeberger, Jahrgang 1966, ist Direktor der Abteilung für Biomolekulare Systeme am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam und Professor an der Freien Universität Berlin und der Universität Potsdam. Seine Arbeitsgruppe forscht im Grenzgebiet von Chemie und Biologie.



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Arsen und Ringeltäubchen

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