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Atmend und multivariant

Ein Novum — Flexibilität und Adaptivität von MOFs Einige metallorganische Gerüstverbindungen (metall-organic frameworks, MOFs, siehe Kasten) weisen neben der für MOFs typischen hohen Porosität Eigenschaften auf, die in rein anorganischen Netzwerken wie Zeolithen oder porösen Aluminiumoxiden prinz...

Die meisten chemischen Reaktionen verlaufen &uuml;ber geladene Zwischenstufen oder &Uuml;bergangszust&auml;nde. Dabei k&ouml;nnen sich stabilisierte Ionenpaare bilden, wobei unter anderem elektrostatische, hypervalente oder koordinative Wechselwirkungen sowie Wasserstoffbr&uuml;cken eine Rolle spielen. Wenn chirale Information in Form eines Gegenions eingebracht wird, ist ein asymmetrischer Reaktionsverlauf m&ouml;glich.
Bei anionisch verlaufenden Reaktionen dienen schon seit l&auml;ngerer Zeit chirale, nichtracemische Kationen als asymmetrische Phasen-Transfer-Katalysatoren.1 Erste Versuche, analog dazu chirale Anionen zur stereochemischen Kontrolle des Reaktionsverlaufs kationischer Reaktionen zu verwenden, stammen aus den Jahren 2000 und 2005. Damals berichtete die Arbeitsgruppe von Arndtsen &uuml;ber den Einfluss der Katalysatoren (1) und (2) mit chiralen Anionen auf Aziridinierungen und Cyclopropanierungen (Abbildung 1a und b).2a,b) Diese Reaktionen verliefen jedoch nur mit geringer Stereoinduktion. Lacour et al. untersuchten das Trisphat-Ion als Katalysatoranion (3) f&uuml;r asymmetrische Epoxidierungen, doch erhielten sie mit diesem zwar chiralen, aber konfigurativ labilen Kation nur racemische Produkte (Abbildung 1c).2c) Im Jahr 2003 setzten Nelson et al. die Anionen aus (1) und (2) in Mannich-Reaktionen und der stereoselektiven Ring&ouml;ffnung von meso-Aziridinium-Ionen ein. Auch hier waren die Enantioselektivit&auml;ten gering.2d) Schlie&szlig;lich stellten Pfaltz und Mitarbeiter in ihren Arbeiten zur enantioselektiven Hydrierung von Alkenen fest, dass ihr chiraler Hydrierungskatalysator sowohl mit achiralen Anionen als auch mit Trisphat die gleiche Stereoselektivit&auml;t lieferte.2e)
Diese Arbeiten brachten keine hochgradig enantioselektiven Synthesemethoden hervor, sie zeigten jedoch das Potenzial auf, den stereochemischen Verlauf von Reaktionen mit kationischen Intermediaten durch chirale Anionen zu beeinflussen.
<h2>Neue chirale Anionen</h2>
Einen Meilenstein in der Entwicklung der asymmetrischen gegenanionvermittelten Katalyse erreichten im Jahr 2004 die Arbeitsgruppen um Terada (Abbildung 2a) und Akiyama (Abbildung 2b).3 Beide Gruppen berichteten zeitgleich &uuml;ber den Einsatz Binol-abgeleiteter chiraler Phosphors&auml;uren in enantioselektiven Mannich-Reaktionen. Durch die Protonierung der Schiff'schen Base mit der chiralen Br&oslash;nsted-S&auml;ure bildet sich ein kationisches Elektrophil, das sich durch die Anwesenheit des Gegenanions in einer chiralen Umgebung befindet. Es erleichtert somit den Angriff des Nukleophils von einer der beiden enantiotopen Seiten des Imins.
Diese Entdeckung war fundamental: Erstmals waren nun relativ starke und zugleich chirale Br&oslash;nsted-S&auml;uren als Katalysatoren zug&auml;nglich. Dies weckte die Hoffnung, auch andere, s&auml;urekatalysierte Reaktionen nun enantioselektiv durchf&uuml;hren zu k&ouml;nnen. Tats&auml;chlich l&ouml;sten die Arbeiten einen Boom aus, und viele Arbeitsgruppen entwickelten neue Derivate dieser S&auml;uren und setzten sie in unterschiedlichen Reaktionen ein. Bemerkenswerterweise haben fast alle diese Reaktionen bei aller Verschiedenheit zweierlei gemeinsam.
Erstens: Die Reaktionen m&uuml;ssen in der Regel in apolaren aprotischen L&ouml;sungsmitteln durchgef&uuml;hrt werden, um hohe Enantioselektivit&auml;ten zu erzielen. Dies ist in Anbetracht des Funktionsprinzips der chiralen Br&oslash;nsted-S&auml;uren nicht verwunderlich. Nur diese L&ouml;sungsmittel gew&auml;hrleisten, dass die gebildeten Ionen als Kontaktionenpaar vorliegen und nur so befindet sich das Reaktionszentrum in einer chiralen Umgebung.
Zweitens: F&uuml;r fast alle bisher bekannten Reaktionen ist ein &Uuml;bergangszustand plausibel, in dem sich der Katalysator bifunktionell verh&auml;lt und neben der Br&oslash;nsted-S&auml;ure-Funktion auch basische Eigenschaften besitzt. Dies erm&ouml;glicht es, beide Substrate am Katalysator zusammenzuf&uuml;hren und man erh&auml;lt im &Uuml;bergangszustand stets ein chirales, durch Wasserstoffbr&uuml;cken stabilisiertes Ionenpaar, an dem die Reaktion erfolgt. Der eigentliche Katalysator in diesen Reaktionen ist jedoch das Proton, w&auml;hrend das chirale Anion vor allem die Stereochemie beeinflusst. Die chirale Br&oslash;nsted-S&auml;ure-Katalyse ist somit ein Spezialfall der ACDC.
Doch ist diese Art der Katalyse auf das Proton als katalytisch aktive Spezies limitiert? Im Jahr 2006 zeigten wir erstmals, dass die von Binol abgeleiteten Phosphatanionen auch in Kombination mit anderen achiralen Kationen hoch enantioselektive Reaktionen beschleunigen k&ouml;nnen. Durch die Weiterentwicklung der von Akiyama und Terada eingef&uuml;hrten Phosphors&auml;uren identifizierten wir das in 3,3'-Position mit einem 2,4,6-Triisopropylphenyl-Rest substituierte Derivat (Trip) als besonders vielseitiges chirales Anion.4 Die Kombination von Trip mit Morpholin ist beispielsweise ein &auml;u&szlig;erst effizientes Katalysatorsystem f&uuml;r die asymmetrische Transferhydrierung a,b-unges&auml;ttigter Aldehyde mit Hantzsch-Estern (Abbildung 3a).5a) Der Aldehyd reagiert mit dem sekund&auml;ren Amin zu einem achiralen Iminium-Ion, das mit dem Phosphatanion als chirales Ionenpaar vorliegt. Das Besondere an diesem Ionenpaar ist, dass es im Gegensatz zu solchen, die bei der asymmetrischen Br&oslash;nsteds&auml;urekatalyse auftreten, nicht durch offensichtliche Wasserstoffbr&uuml;cken stabilisiert ist. Die chirale Umgebung des Anions erm&ouml;glicht aber dennoch eine enantiofacial-differenzierende Transferhydrierung und damit die Darstellung optisch aktiver b-verzweigter Aldehyde.
Au&szlig;erdem sind chirale Phosphatanionen auch in Verbindung mit bereits chiralen Kationen einsetzbar. So ist das Trip-Salz von Valin-tert-butylester ein ausgezeichneter Katalysator f&uuml;r die asymmetrische Transferhydrierung von a,b-unges&auml;ttigten Ketonen (Abbildung 3b).5b) In diesem Fall zeigt eine ausgepr&auml;gte Match-Mismatch-Situation, dass die asymmetrische Induktion nicht nur auf den chiralen Aminos&auml;ureester zur&uuml;ckzuf&uuml;hren ist, sondern auch ma&szlig;geblich von der Konfiguration des verwendeten Anions abh&auml;ngt: Die Kombination von (R)-Trip und (S)-Valin f&uuml;r die Transferhydrierung von 3-Methylcyclohexenon liefert ein Enantiomerenverh&auml;ltnis von 97:3 e.r., bei der Kombination mit (S)-Trip dagegen entsteht das gew&uuml;nschte Produkt unter identischen Reaktionsbedingungen fast racemisch (e.r. = 58:42). Dies legt nahe, dass auch hier die Reaktion &uuml;ber ein wasserstoffbr&uuml;ckenstabilisiertes Iminium-Phosphat-Kontaktionenpaar verl&auml;uft, in dem sowohl die chirale Information des Aminos&auml;ureesters, als auch die Chiralit&auml;t des Anions den stereochemischen Verlauf beeinflussen.
Eine &auml;hnliche Beobachtung machten wir auch in der katalytischen asymmetrischen Epoxidierung Das Konzept wurde urspr&uuml;nglich f&uuml;r die Epoxidierung von Enalen entwickelt und sp&auml;ter auf cyclische Enone erweitert.5c,d) Dabei nutzten wir Kombinationen von Trip und unterschiedlichen Aminen. Verglichen mit den Transferhydrierungen war der Match-Mismatch-Effekt allerdings weniger stark ausgepr&auml;gt (Abbildung 3c, S. 642). Hier stellte sich das mono-(S)-Trip-Salz des (1R,2R)-1,2-Diphenylethan-1,2-diamins als Katalysator der Wahl f&uuml;r die asymmetrische Epoxidierung von Cycloheptenon heraus.
<h2>Achirale Anionen werden chiral</h2>
Ein weiterer Spezialfall der asymmetrischen gegenanionvermittelten Katalyse ist das &rdquo;Chiralisieren&ldquo; von Anionen nach dem Prinzip eines Anionenrezeptors. Im Labor von Jacobsen wurden Thioharnstoffe als Wasserstoffbr&uuml;ckendonoren eingesetzt, um bei Reaktionen mit kationischen Intermediaten (z. B. Oxocarbenium-, oder Iminiumionen) die Anionen in eine chirale Umgebung zu bringen und so eine enantioselektive Reaktion zu erm&ouml;glichen.6 Die reaktiven Spezies entstehen in situ (Abbildung 4, S. 642). Beispielsweise findet durch entsprechende Reaktionsf&uuml;hrung an einem Acetoxylactam eine Substitution zum Chlorolactam statt. Hier sorgt der chirale Thioharnstoff f&uuml;r eine Dissoziation des Chlorid-Gegenions. Der so erhaltene N-Acyliminiumchlorid&thinsp;-Thioharnstoff-Komplex bettet das Elektrophil in eine chirale Umgebung ein, so dass der folgende Angriff des Indols bevorzugt von nur einer Seite der C,N-Doppelbindung abl&auml;uft. Das Wirkprinzip dieser Art der Reaktionsf&uuml;hrung ist wiederum die asymmetrische Br&oslash;nsted-S&auml;ure- und H-Br&uuml;cken-Katalyse.
<h2>Heavy Metal</h2>
Das ACDC-Konzept l&auml;sst sich auch auf die Metallkatalyse anwenden. Im Jahr 2007 fanden sowohl Toste et al., als auch unsere Gruppe heraus, dass Trip auch als Gegenanion mit kationischen Metallkomplexen kombinierbar ist. Toste untersuchte unter anderem die goldkatalysierte Hydroalkoxylierung von Allenen (Abbildung 5a).7a,b) Dabei setzte er das Trip-Silbersalz ein und erzeugte durch Mischung mit der Goldquelle [Dppm(AuCl)2] unter Ausf&auml;llen von AgCl die aktive Au(I)-Spezies.
Auch in diesem ACDC-Beispiel k&ouml;nnen Match-Mismatch-Paare auftreten. Ein drastischer Fall ist die Hydroalkoxylierung: Die (R,R)-Kombination von chiraler Goldquelle und chiralem Gegenion liefert bei 91&thinsp;% Ausbeute ein racemisches Produkt, die (S,R)-Kombination hingegen bei gleicher Reaktivit&auml;t einen Enantiomeren&uuml;berschuss von 91:9 e.r.7a)
Unsere Arbeiten befassten sich mit Palladium-(0)-katalysierten &alpha;-Allylierungen von a-verzweigten Aldehyden mit sekund&auml;ren Allylaminen (Abbildung 5b).8 Dabei nimmt das chirale Phosphat Einfluss auf einen Tsuji-Trost-artigen &Uuml;bergangszustand. Der Reaktionsschritt der C-C-Kn&uuml;pfung findet am intermedi&auml;ren Pd-?-allyl-Komplex statt. Diesen greift das Enamin an, das &uuml;ber eine Wasserstoffbr&uuml;cke mit dem Pd-Katalysator-Komplex wechselwirkt.
Die Arbeitsgruppe von Xiao setzte im Jahr 2008 Trip in Iridium(III)-katalysierten asymmetrischen Hydrierungen von Iminen ein (Abbildung 5c, S. 644).9 Dabei wurden die Imine in Gegenwart von Wasserstoff mit katalytischen Mengen [Cp*Ir-(TsDPEN)(Trip)] umgesetzt.
K&uuml;rzlich entdeckten wir einen besonderen Fall der ACDC-Katalyse, eine Mangan-(III)-katalysierte Epoxidierung von Alkenen (Abbildung 6, S. 644).10 Sie l&auml;sst sich als Erweiterung der Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung ansehen und illustriert interessante Unterschiede zwischen chiralen anionischen Liganden und chiralen Gegenanionen.11 Das Salen-R&uuml;ckgrat wird stets als anionischer Ligand betrachtet. In der klassischen Jacobsen-Katsuki-Epoxidierung ist dieser zweifach anionische Ligand chiral, und ein Chloridanion kompensiert die Gesamtladung. Bei der ACDC nutzen wir einen &auml;hnlichen, aber achiralen Liganden, bei dem das Chlorid-Gegenanion gegen ein chirales Phosphat ausgetauscht ist. Dadurch wird der Mn-Salen-Komplex in einer seiner beiden chiralen Konformationen fixiert und eine asymmetrische Epoxidierung erm&ouml;glicht. Chirale neutrale Donorliganden, beispielsweise optisch aktives Spartein, k&ouml;nnen nach &auml;hnlichem Prinzip in die Equilibrierung der chiralen Konformationsisomere achiraler Salen-Liganden eingreifen. Die Enantioinduktion ist jedoch deutlich geringer.12
Auch bei der metallfreien ACDC-Katalyse gibt es Neues. Letztes Jahr hat unsere Gruppe binaphthylbasierte Disulfonimide als neue Klasse chiraler Gegenanionen f&uuml;r die metallfreie Katalyse entwickelt (Abbildung&thinsp;7).13 Dabei handelt es sich um Br&oslash;nsted-saure Verbindungen, die sich von den analogen chiralen Sulfons&auml;uren ableiten. Diese Art von Katalysator l&auml;sst sich unter anderem in der asymmetrischen Mukaiyama-Aldol-Reaktion einsetzen (Abbildung&thinsp;7, S.645). Besonders beachtenswert ist hierbei der Mechanismus, denn obwohl der Katalysator (10) formal eine Br&oslash;nsted-S&auml;ure ist, ist die eigentlich aktive Spezies, die N-silylierte Verbindung eine Lewis-S&auml;ure. Im Katalysezyklus wird deutlich, dass das chirale Disulfonimid im Moment des Silyltransfers zum chiralen Gegenanion wird, und die Reaktion des Nukleophils mit der positiv geladenen Silyloxy-Spezies kontrolliert. Besonders attraktiv ist die hohe Katalysatoraktivit&auml;t, die Katalysatorbeladungen von 0,01&thinsp;Mol-% erlaubt.
<h2>Was kommt nun?</h2>
Die Beispiele zeigen die vielen M&ouml;glichkeiten, die Design und Anwendung neuer chiraler Anionenmotive oder Anionenrezeptoren bieten. In den meisten F&auml;llen sind die Katalysatoraktivit&auml;ten sehr hoch. Durch den h&ouml;heren Abstand des aktiven Zentrums zur chiralen Information ist zudem der Spielraum f&uuml;r die Manipulation am chiralen Anion gro&szlig;. In diesem Zusammenhang sind auch die ausgepr&auml;gten Match-Mismatch-Effekte ein wichtiges Werkzeug, um die stereochemische Information chiraler Katalysatoren durch Anionen zu verst&auml;rken. Insgesamt betrachtet ist das Prinzip der ACDC deshalb so erfolgreich, weil es sowohl die Metallkatalyse als auch die metallfreie Katalyse abdeckt. In Anbetracht der sehr vielen kationisch verlaufenden Reaktionen sind neue Entwicklungen der asymmetrischen gegenanionvermittelten Katalyse gewiss. Also: Stay tuned, rock on!
<h2>&mdash; &mdash; &mdash; QUERGELESEN</h2>
Chirale Gegenionen k&ouml;nnen den stereochemischen Verlauf katalytischer Reaktionen beeinflussen, die &uuml;ber geladene &Uuml;bergangszust&auml;nde oder Intermediate verlaufen.
Die asymmetrische gegenanionenvermittelte Katalyse (asymmetric counteranion directed catalysis, ACDC) manipuliert effizient kationische Reaktionen. Dadurch sind chirale starke Br&oslash;nsted-S&auml;uren als Katalysatoren zug&auml;nglich.
Obwohl das Konzept der ACDC noch in den Kinderschuhen steckt, ist es bereits weit verbreitet und erfolgreich &mdash; sowohl f&uuml;r die Organokatalyse als auch f&uuml;r die Metallkatalyse.
&mdash; &mdash; &mdash; Lars Ratjen, Jahrgang 1982, studierte Chemie an der Universit&auml;t Oldenburg und an der Universit&auml;t Castell?n, Spanien. Nach dem Diplom 2007 wechselte er als Doktorand in die Arbeitsgruppe von Benjamin List. Dort untersucht er die Anwendung von Organokatalysatoren in Synthesen pharmazeutischer Wirkstoffe und arbeitet an der Entwicklung und Anwendung neuer metallfreier Katalysatoren. Steffen M&uuml;ller, Jahrgang 1982, studierte Chemie an der Universit&auml;t in W&uuml;rzburg. Im Jahr 2008 ging er als Doktorand zu Benjamin List. Hier arbeitet er an der Entwicklung neuer chiraler Anionen und deren Anwendung in der asymmetrischen Katalyse. Benjamin List, Jahrgang 1968, ist Honorarprofessor an der Universit&auml;t zu K&ouml;ln (seit 2004) und Direktor am Max-Planck-Institut f&uuml;r Kohlenforschung (seit 2005). Er pr&auml;gte neue Konzepte f&uuml;r die chemische Synthese, wie die Aminokatalyse, Enamin-Katalyse und die asymmetrische gegenanionvermittelte Katalyse. <a href="mailto:list@mpi-muelheim.mpg.de">list@mpi-muelheim.mpg.de</a>
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<li>2b D. B. Llewellyn, B. A. Arndtsen: Tetrahedron: Asymmetry, (2005), 16, 1789;</li>
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<li>2d C. Carter, S. Fletcher, A. Nelson: Tetrahedron: Asymmetry, (2003), 14, 1995;</li>
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