Wissenschaft & Forschung

<p>Aus den Biowissenschaften</p><p>Neue Markersubstanz für Untersuchung neurologischer Krankheiten</p><p>Forscher der ETH Zürich haben den Marker <sup>11</sup>C-Me-NB1 entwickelt, der sich als Tracer für die Positronenemissionstomographie eignet. Das Molekül dockt an den N-Terminus des N-Methyl-d-aspartat(NMDA)-Rezeptors GluN2B. NMDA-Rezeptoren gelten als Ansatzpunkt, um Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Multiple Sklerose zu therapieren. EL</p><ul><li>
<sup>1 </sup>J. Nucl. Med. 2018, 59, 698. doi: 10.2967/jnumed.117.200.451</li></ul>
<p>Dreidimensionale Struktur des Proteinkomplexes SF3B geklärt</p><p>Forscher des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen haben erstmals die dreidimensionale Struktur des Proteinkomplexes SF3B in atomarer Auflösung geklärt. Möglich machte dies ein an das Protein gebundener Stoff, Pladienolid B. Dieses Molekül verhindert, dass SF3B sich zusammenfalten kann, was für seine Funktion unerlässlich ist.</p><p>SF3B steuert als Teil des Spleißosoms, an welcher Stelle die Bauanleitungen für Proteine geschnitten werden. Da Fehler zu veränderten Proteinen führen, lässt sich über die Modulierung von SF3B möglicherweise verhindern, dass Krebs entsteht oder sich ausbreitet. EL</p><ul><li>
<sup>2 </sup>Mol. Cell 2018, doi: 10.1016/j.molcel.2018.03.011</li></ul>
<p>Biomaterial: Das stabilste ist aus Cellulose</p><p>Söderberg und Mitarbeiter haben nahezu unidirektionale Fäden aus Cellulosenanofasern gesponnen, die belastbarer sind als Spinnenseide. Das Elastizitätsmodul beträgt 86 GPa und die Zugfestigkeit 1,57 GPa. Beides übertrifft die mechanischen Eigenschaften aller bekannten natürlichen und synthetischen Biopolymere. EL</p><ul><li>
<sup>3 </sup>ACS Nano 2018, doi: 10.1021/acsnano.8b01084</li></ul>


Meldung

Aus den Biowissenschaften

Aus den BiowissenschaftenNeue Markersubstanz für Untersuchung neurologischer KrankheitenForscher der ETH Zürich haben den Marker 11C-Me-NB1 entwickelt, der sich als Tracer für die Positronenemissionstomographie eignet. Das Molekül dockt an den N-Terminus des N-Methyl-d-aspartat(NMDA)-Rezeptors Gl...

<p>Erst seit zwei Jahren nutzen Wissenschaftler intermolekulare Chalkogenbrücken als nichtkovalente Lewis-Säuren in der Organokatalyse. Zunächst untersuchten sie nur schwefelbasierte, inzwischen auch selen- oder tellurhaltige Moleküle. Je nach Edukt lassen sich Reaktionen damit bis zum 34-Fachen beschleunigen.</p>
<p>Selenhaltige Verbindungen sind in der organischen Synthese verbreitet, meistens in Redoxreaktionen. Das bekannteste Beispiel ist Selendioxid, das durch seine Selektivität und Reaktivität als Oxidationsmittel heraussticht (Riley-Oxidation). Nun gibt es eine neue Gruppe selenhaltiger Katalysatoren: Sie sind Lewis-Säuren und funktionieren nach dem Prinzip der Chalkogenbrücken.</p><h2>Chalkogenbrücken</h2><p>Chalkogenbrücken sind definiert als Wechselwirkung zwischen einer Lewis-Base und einem elektrophilen Chalkogensubstituenten S, Se oder Te, den ein Rest R positiv polarisiert (Abbildung 1a).<sup>1)</sup> Sie sind mit Halogenbrücken zu vergleichen, da sich die elektronische Situation der Atome ähnelt. Zwar gehören alle drei, Halogen-, Chalkogen- und Wasserstoffbrückenbindungen, zu den schwachen gerichteten Wechselwirkungen, allerdings unterscheiden sich Chalkogen- und Halogenbrücken deutlich von Wasserstoffbrücken.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/dbyOzYGORpKObxmagCWP"><figcaption><label>Abb. 1: </label>a) Schematische Chalkogenbrücke; b) σ*-Orbital des Chalkogenatoms, c) elektrostatisches Potenzial von Te(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>.</figcaption></figure>
<p>Entscheidend für die Stärke einer Chalkogenbrücke ist vor allem das beteiligte Element: Schwere Atome der sechsten Hauptgruppe interagieren stärker. Außerdem erhöhen stark elektronenziehende Substituenten wie ein kationischer Heterocyclus oder polyfluorierte Reste die Lewis-Azidität dieser Chalkogenbrückendonoren. Als Lewis-Basen dienen Halogenide und Moleküle mit Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstofffunktionalitäten.</p><p>Chalkogenbrückenbindungen erreichen durchaus die Stärke mittelstarker Wasserstoffbrücken. Das liegt an der anisotropen Verteilung der Elektronen am Chalkogenatom. Während ein oder zwei der Elektronenpaare die Substituenten kovalent binden, befinden sich die freien Elektronenpaare in einem energetisch stabilisierten s-Orbital und in einem p-Orbital senkrecht zu den R-Chalkogen-Bindungen. Das erzeugt elektronenarme Bereiche in Verlängerung der Bindungsachsen (Abbildung 1b). Dieses σ-Loch<sup>2)</sup> geht eine elektrostatisch anziehende Wechselwirkung mit den freien Elektronenpaaren der Lewis-Base ein und bildet so die Chalkogenbrücke.</p><p>Ein anderes Wechselwirkungsmodell beschreibt die Chalkogenbrücke als Ladungstransferkomplex. Die Elektronendichte des nichtbindenden Orbitals der Lewis-Base delokalisiert hierbei in das σ*-Orbital der R-Chalkogen-Bindung. Dies ist möglich, da durch die Polarisierung des Chalkogens das σ*-Orbital energetisch gesenkt und stärker am Chalkogensubstituenten lokalisiert ist (Abbildung 1c). Hier ist wieder ein stark elektronegativer Rest von Vorteil. Zusätzlich tragen dispersive Kräfte, also Van-der-Waals-Wechselwirkungen, zu diesen Brückenbindungen bei.</p><h2>Vergleich mit anderen Brückenbindungen</h2><p>Da das Wasserstoffatom nur über ein 1s-Orbital verfügt, entstehen Wasserstoffbrücken in vielen Winkeln – es resultieren etliche Adduktgeometrien. Chalkogenbrücken sind deutlich stärker gerichtet. Die freien Elektronenpaare führen zu einer starken Abstoßung, wenn der Bindungswinkel stark (üblicherweise bis zirka 165 °) von den idealen R-Ch<sup>…</sup>LB = 180 ° abweicht. Dies lässt sich auch durch das σ*-Orbital beschreiben, das entlang der Bindungsachse zum Chalkogensubstituenten lokalisiert ist. Dadurch entsteht eine stark definierte und gerichtete Wechselwirkung, die einfacher vorherzusagen ist. Ein weiterer Unterschied: Wasserstoffbrückendonoren sind nach dem HSAB-Prinzip eher harte Lewis-Säuren, während Chalkogenbrückendonoren eher weich sind.</p><p>Die Wechselwirkung lässt sich außerdem durch die Art des Chalkogens modifizieren, während Wasserstoffbrücken auf ein Element beschränkt sind.</p><p>Befindet sich das Chalkogen in einem Molekül mit polyfluorierten Substituenten, sind diese Moleküle unpolar und eignen sich daher auch für unpolare Lösungsmittel, im Gegensatz zu den eher polaren Wasserstoffbrückendonoren. Speziell die Chalkogenbrückendonoren verfügen am wechselwirkenden Atom nicht nur über eine, sondern über zwei Lewis-azide Achsen.</p><h2>In Lösung</h2><p>Chalkogenbrücken wurden in den letzten Jahren hauptsächlich bei Studien in Festkörpern angewendet. Dabei ist hervorzuheben, wie Gleiter und Mitarbeiter supramolekulare Nanoröhren herstellten (Abbildung 2a).<sup>3)</sup> Hierzu verknüpften sie cyclische Bausteine über multiple Se-Se-Kontakte.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/dkPYeiexRPuyrdt4Tb3s"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Chalkogenbrückendonoren finden sich in a) Nanoröhrenaggregaten cyclischer Selenide; b) Anionenrezeptoren auf Tellurbasis; c) Rotaxanen zur Anionenbindung.</figcaption></figure>
<p>Im Jahr 2015 wurden Tellurodiazole als Chalkogenbrückendonoren in Lösung verwendet (Abbildung 2b) und in Titrationsexperimenten als Anionenrezeptoren untersucht.<sup>4)</sup> Ein weiteres Beispiel ist ein von Beer entwickeltes Rotaxan, das ebenfalls Anionen bindet (Abbildung 2c).<sup>5)</sup></p><p>Nun richtet sich der Fokus der Forscher auf intermolekulare Chalkogenbrücken als nichtkovalente Lewis-Säuren in der Organokatalyse. Im Jahr 2016 setzten Matile und Mitarbeiter in einer Machbarkeitsstudie schwefelbasierte Organokatalysatoren als Lewis-Säuren ein und reduzierten Chinoline (Abbildung 3, S. 954).<sup>6)</sup> Als Grundmotiv verwendeten die Autoren Dithienothiophen(DDT)-Verbindungen, da diese Anionenbinder sind.<sup>7)</sup> Mit 30 Molprozent der DDT-Verbindung (5) entstanden innerhalb von zwölf Tagen bei Raumtemperatur 96 Prozent des Produkts (3) (bei einer Hintergrundaktivität von nahezu 0 Prozent, die Reaktion läuft also kaum ohne Katalysator). Die mit (5) katalysierte Reaktion ist etwa 490-mal schneller als die Hintergrundreaktion.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/C8a9xlhfQaKExmJVohm4"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Katalytische Reduktion von Chinolin (4) mit verschiedenen chalkogenbrückenbasierten Katalysatoren.</figcaption></figure>
<p>Wurden die Cyanogruppen im Grundgerüst des Katalysators (5) durch weniger elektronenziehende Reste ersetzt, sank die katalytische Aktivität um das Fünf- bis Siebenfache. Daher synthetisierten Matile und Mitarbeiter DDT-Diimide, die elektronenärmer und damit reaktiver sein sollten als klassische DDT-Verbindungen wie (6). Diese Klasse von Chalkogenbrückendonoren beschleunigte selbst bei zehn Molprozent Katalysator die Reaktion um mehr als vier Größenordnungen.</p><h2>Schwerere Homologe</h2><p>Trotz vielversprechender Ergebnisse war unklar, ob sich auch Lewis-Säuren auf Basis von Selen oder Tellur für die Organokatalyse eignen und ob solche Verbindungen auch heterolytische Bindungen spalten. Wie unsere Gruppe letztes Jahr zeigte, aktivieren kationische Organoselenverbindungen Kohlenstoff-Brom-Bindungen in einer Halogenidabstraktion.<sup>8)</sup> Als Grundmotiv diente eine kationische, bidentate Bis(benzimidazolium)-Struktur, in der die beiden Benzimidazoliumeinheiten in syn- oder anti-Stellung fixiert waren (Abbildung 4). Als Chalkogenzentrum kam Selen zum Einsatz, da es sich besser polarisieren lässt als Schwefel und somit stärkere Chalkogenbrücken ausbildet, ohne wie Tellur die Chalkogen-Kohlenstoff-Bindung zu labilisieren.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/MC3bTGQWRaGjpg8kXO6V"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Aktivierung von Benzhydrylbromid (8) in Acetonitril mit organischen Lewis-Säuren, die auf Wasserstoff-, Halogen- und Chalkogenbrücken basieren.</figcaption></figure>
<p>Testreaktion war die Solvolyse von Benzhydrylbromid (8) in Acetonitril (Abbildung 4). Sie verläuft bei Raumtemperatur nahezu ohne Hintergrundreaktion, lässt sich einfach über <sup>1</sup>H-NMR-Spektroskopie verfolgen und wird von Brønsted-Säuren kaum beeinflusst.</p><h2>Vergleichsreaktionen</h2><p>Um auszuschließen, dass Wasserstoffbrücken oder π-Wechselwirkungen die Reaktion aktivieren, testeten wir die Reaktion mit den HB-Donoren (10) und den neutralen Selenoharnstoffen (11). Diese waren alle nahezu inaktiv. Verbindung (13) hingegen lieferte nach 140 Stunden 64 Prozent des Produkts (9), was einer 34-fachen Beschleunigung der Reaktion verglichen mit der Hintergrundreaktion entspricht (Abbildung 5, oben).</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/YUDhEivMQsaTiKKGXpM7"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Zeitlicher Reaktionsverlauf der Aktivierung von Benzhydrylbromid (8) (unten) und 1-Chlorisochroman (15) (oben) mit Lewis-sauren Aktivatoren beziehungsweise Organokatalysatoren.</figcaption></figure>
<p>Das entsprechende Bromderivat (12), also der Halogenbrückendonor, beschleunigte die Reaktion nur um das 10-Fache und lieferte eine etwa halb so große Ausbeute. Erwartungsgemäß war das anti-Isomer (14) des Chalkogenbrückendonors, das in Lösung nicht bidentat bindet, weniger aktiv als die dazu fähige syn-Verbindung (13).</p><p>Ein Nachteil dieser Testreaktion ist, dass die Lewis-Säuren stöchiometrisch eingesetzt werden müssen, da freigesetztes Bromid sie inhibiert.</p><p>Matile und Mitarbeiter nutzten verschiedene Benzodiselenazol(BDS-)Derivate (Abbildung 3), die sich vor allem in der Oxidationsstufe des Organoschwefelrestes unterscheiden. Testreaktion war wieder die Reduktion von Chinolinen.<sup>9)</sup> Wie sich dabei zeigte, sind die BDS-Derivate den DDT-Verbindungen überlegen, und die Reduktion mit zehn Molprozent Katalysator verlief innerhalb von 24 Stunden nahezu quantitativ. Als effizientester Katalysator erwies sich Verbindung (7), die zwei elektronenziehende Cyanosubstituenten im Grundgerüst sowie zwei Sulfone als Seitenketten enthält. In diesem Fall war lediglich ein Molprozent Katalysator nötig, um nach 24 Stunden eine Ausbeute des Produkts (3) von 93 Prozent zu erhalten. Bei elektronenarmen und elektronenreichen Chinolinen als Substrate unterschieden sich die Ausbeuten kaum.</p><h2>Die Konfiguration ist entscheidend</h2><p>Uns interessierte, ob sich Chalkogenbrückendonoren auch in Halogenidabstraktionen in katalytischer Menge einsetzen lassen und ob hierbei C-C-Bindungen geknüpft werden können. Als Beispiel wählten wir die Aktivierung von 1-Chlorisochroman (15), die bereits erfolgreich in Machbarkeitsstudien mit XB- und HB-Donoren eingesetzt worden war (Abbildung 4, S. 954).<sup>10)</sup> Die Reaktion weist bei – 78 °C keine Hintergrundreaktivität auf und wird nicht durch Brønsted-Säuren katalysiert.</p><p>Um eine Aktivierung durch HB- oder Anion-π-Wechselwirkungen auszuschließen, testeten wir zunächst einige HB-Donoren sowie die zu den Katalysatoren analogen neutralen Selenoharnstoffverbindungen (Abbildung 4). Hierbei entstand selbst nach fünf Tagen nahezu kein Produkt. Nachdem auch die bis(imidazolium)basierten Chalkogenbrückendonoren (18) und (19) kaum aktiv waren, griffen wir wieder auf Bis(benzimidazolium)derivate zurück. Die syn-Isomere (13), (20) und (22) lieferten in 118 Stunden bis zu 92 Prozent Ausbeuten, während die anti-Isomere (14), (21) und (23) bis zu 42 Prozent Ausbeute ergaben. Ein ähnliches Ergebnis, nämlich 40 Prozent Ausbeute, lieferte der analoge brombasierte Halogenbrückendonor (12). Wie kinetische Messungen ergaben, beschleunigt das syn-Isomer (22) die Reaktion um etwa das Zehnfache verglichen mit dem entsprechenden Selenoharnstoffderivat (Abbildung 6).</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/1hU9oGrQRPytONHi4OwQ"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Katalytische Aktivierung von 1-Chlorisochroman (15) durch selenbasierte Chalkogenbrückendonoren.</figcaption></figure>
<p>Neben klassischen und mehr oder weniger etablierten nicht kovalenten Wechselwirkungen ist also auch die Chalkogenbrücke für die Organokatalyse interessant.</p><h2>Quergelesen</h2><p>Chalkogenbrücken ähneln Halogenbrücken. Wie stark sie sind, entscheidet vor allem das Chalkogen; befinden sich im gleichen Molekül elektronenziehende Reste, erhöht das die Lewis-Azidität. Solche Moleküle eignen sich als Katalysatoren.</p><p>Auch die Konfiguration des gesamten Moleküls beeinflusst seine Eigenschaften als Katalysator: So beschleunigen bidentate Moleküle mit syn- besser als solche mit anti-Geometrie.</p><p>Organokatalysatoren mit Chalkogenbrücken eignen sich etwa, um Chinoline zu reduzieren oder um Halogenide zu abstrahieren.</p><h2>Vitakasten 1</h2><p>Patrick Wonner, Jahrgang 1991, studierte an der Universität Bochum Chemie und ist dort seit 2016 Doktorand in der Gruppe von Stefan Huber. In seiner Promotion beschäftigt er sich mit Synthese und Anwendung von Halogen- und Chalkogenbrückendonoren in der nichtkovalenten Organokatalyse und der Anionenerkennung.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/iPphmuFzS5rxnoBzSzni">

</div><p></p><p>Robert Weiss, Jahrgang 1941, studierte Chemie an der Universität Bonn und promovierte im Jahr 1968 an der LMU München. Nach einem Postdoc-an der University of Sussex habilitierte er sich von 1971 bis 1976 an der LMU München. Von 1977 bis 2006 war er Professor für organische Chemie an der Universität Erlangen-Nürnberg.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/ISIhpzb1Rz6YpvLKYf0R">

</div><p></p><h2>Vitakasten 2</h2><p>Lukas Vogel, Jahrgang 1992, erhielt 2017 seinen Master of Science in Chemie an der Universität Bochum. Seit 2018 forscht er als Doktorand in der Arbeitsgruppe von Stefan Huber an nichtkovalenter Organokatalyse und Anionenerkennung mit Chalkogenbrückendonoren.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/WaEtMueDRAGzQk1NB98f">

</div><p></p><p>Stefan M. Huber, Jahrgang 1977, ist seit 2014 Professor für organische Chemie an der Universität Bochum. Er studierte Chemie an der Universität Erlangen-Nürnberg und promovierte dort im Jahr 2007. Seine Forschungsinteressen sind die Anwendung unkonventioneller nichtkovalenter Wechselwirkungen wie Halogen- und Chalkogenbrücken in Lösung, vor allem in der organischen Synthese und der supramolekularen Chemie.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/QaKEprTJThSroL8jEKql">

</div><p></p>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
<sup>1 </sup>Siehe beispielsweise: a) R. Gleiter, D. B. Werz, B. J. Rausch, Chem. Eur. J. 2003, 9, 2676–2683; b) A. J. Mukherjee, S. S. Zade, H. B. Singh, R. B. Sunoj, Chem. Rev. 2010, 110, 4357–4416; c) A. F. Cozzolino, P. J. W. Elder, I. Vargas-Baca, Coord. Chem. Rev. 2011, 255, 1426–1438</li><li>
<sup>2 </sup>J. S. Murray, P. Lane, T. Clark, P. Politzer, J. Mol. Model. 2007, 13, 1033–1038</li><li>
<sup>3 </sup>D. B. Werz, R. Gleiter, F. Rominger, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10638–10639</li><li>
<sup>4 </sup>G. E. Garrett, G. L. Gibson, R. N. Straus, D. S. Seferos, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4126–4133</li><li>
<sup>5 </sup>J. Y. C. Lim, I. Marques, A. L. Thompson et al., J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3122–3133</li><li>
<sup>6 </sup>S. Benz, J. López-Andarias, J. Mareda, N. Sakai, S. Matile, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 821–815</li><li>
<sup>7 </sup>S. Benz, M. Macchione, Q. Verolet et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9093–9096</li><li>
<sup>8 </sup>P. Wonner, L. Vogel, M. Düser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12009–12012</li><li>
<sup>9 </sup>S. Benz, J. Mareda, C. Besnard, N. Sakai, S. Matile, Chem. Sci. 2017, 8, 8164–8169</li><li>
<sup>10 </sup>P. Wonner, L. Vogel, F. Kniep, S. M. Huber, Chem. Eur. J. 2017, 23, 16972–16975</li></ul>


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