Magazin

Prof.Dr.Dr.-Ing.E.h.

Eine aromatische CH-Einheit entspricht in ihrer Elektronenbilanz der =N-Einheit. Dieses Azalogie-Prinzip findet wie auch andere Isosterie-Beziehungen häufig in der Pharmachemie Einsatz.1 Ein klassisches Beispiel ist das 1-Azaphenothiazin. Der damalige Leiter der Forschung der Pharmasparte der Degussa (Chemiewerk Homburg) Wilhelm Schuler synthetisierte es Anfang der 1960er Jahre.2 1-Azaphenothiazin ist eine Schlüsselsubstanz für Arzneistoffe wie das Neuroleptikum Prothipentyl (Dominal), das Antiallergikum Isothipentyl (Andantol), das Hustenmittel Pipazetat (Selvigon) und das Mittel gegen Übelkeit Oxypendyl (Pervetral).
Als Folge dieses großen Erfolgs des Azalogie-Prinzips standen substituierte Pyridine nun im Mittelpunkt der pharmazeutischen Forschung bei Chemiewerk Homburg (später Asta Medica) und wurden wichtige Ausgangsstoffe für neue Wirkstoffe — so auch für ein 2,3,6-Triaminopyridin mit dem chemischen Namen 2-Amino- 6- [(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-carb amidsäureethylester (Flupirtin).
Das von Walter Freiherr Karg von Bebenburg, Chemiker bei Chemiewerk Homburg, ausgehend von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin synthetisierte Flupirtin (D9998)3 zeigte ausgezeichnete schmerzlindernde und schwache antiepileptische Eigenschaften. Die damalige Asta Medica, Frankfurt, das Nachfolgeunternehmen des Chemiewerks Homburg, brachte es Anfang der 90er Jahre (Zulassung durch das Bundesgesundheitsamt im Oktober 1989) als Analgetikum in Kapselform unter dem Namen Katadolon auf den Markt.4,5 Heute wird Katadolon von AWD Pharma, das zur israelischen Teva-Gruppe gehört, angeboten.
Unter den starken Analgetika — seine Wirkung ähnelt den Opiaten — nimmt Flupirtin eine Sonderrolle ein: Die schmerzstillenden Eigenschaften beruhen weder auf einer Affinität zu Opioid-Rezeptoren, noch auf der Hemmung von Schlüsselenzymen der Arachidonsäurekaskade wie bei vergleichbaren Medikamenten. Es gilt als sicher, dass die analgetischen und muskelentspannenden Effekte darauf zurückzuführen sind, dass Flupirtin auf Kaliumkanäle an der postsynaptischen Membran wirkt. Flupirtin zeigte auch schwache antiepileptische Effekte.


<h2>Azalogie in die andere Richtung</h2>
In den 90er Jahren synthetisierten Wissenschaftler in der Pharmasparte der Degussa (inzwischen Asta Medica und AWD, Dresden) die Substanz D23129 — das Carba-Analogon des Flupirtins.
Das Carba-Analogon des Flupirtins — Substanz D 23129 — war jedoch zunächst eine Enttäuschung: Weder die analgetischen noch die entzündungshemmenden Eigenschaften im Tierversuch rechtfertigten eine Weiterentwicklung der Verbindung als Analgetikum. Auffallend waren jedoch deutliche antiepileptische Eigenschaften. Zur Entwicklung der Substanz D23129 (Retigabin; in USA Ezogabine) zum Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie trugen Forschergruppen bei Asta Medica, AWD Pharma, des National Institute of Health (NIH), Wyeth, Valeant Pharmaceuticals internat. bei. Ezogabine wurde im Juni 2011 von der US Food and Drug Administration (FDA) und im März 2011 in Europa zugelassen. Ezogabine (Retigabin) ist durch den Lizenznehmer Glaxo Smith Kline in den USA unter dem Warenzeichen Potiga und in Deutschland als Trobalt im Handel.6
Wie Flupirtin eine Sonderstellung unter den Analgetika einnimmt, hebt sich auch sein Carba-Analogon Retigabin von den Wirkmechanismen anderer bekannter Antiepileptika ab. Retigabin wirkt vorwiegend dadurch, dass es Ionenkanäle in Neuronen öffnet und so deren Ruhemenbranpotenzial stabilisiert; es kontrolliert die elektrische Erregbarkeit der Neuronen im Subschwellenbereich und verhindert eleptiforme Aktionspotenzialentladungen.7
Der Chemiker Heribert Offermanns, Jahrgang 1937, war bis zum Jahr 2000 Vorstandsmitglied der Degussa.



<ul>
<li>
1 

 
C. D. Lindner, 
<source>Chem. Unserer Zeit 
(2004), 
38, 
320–<lpage>324.</lpage>
</li>
<li>
2 


W. Schuler, 
H. Klebe, 
<source>Ann. Chem. 
(1962), 
653, 
172–<lpage>180.</lpage>
</li>
<li>
3 

A. Kleeman, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert, Pharmaceutical Substances, Syntheses, Patents, Applications, 5. Aufl., Thieme, Stuttgart, 2009.
</li>
<li>
4 


E. Bäumler, 
<source>Die großen Medikament, <publisher-name>Gustav Lübbe- Verlag</publisher-name>, <publisher-loc>Bergisch-Gladbach</publisher-loc>, 1992.

</li>
<li>
5 

 
</li>
<li>
a 


E. Mutschler, 
<source>Arzneimittelwirkungen, <publisher-name>Wissenschaftliche Verlagsanstalt mbH</publisher-name>, <publisher-loc>Stuttgart</publisher-loc>, 2008.

</li>
<li>
b 


D. Steinhilber, 
M. Schubert Zsilavecz, 
H.- J. Roth, 
<source>Medizinische Chemie, <publisher-name>Deutscher Apotheker-Verlag</publisher-name>, <publisher-loc>Stuttgart</publisher-loc>, 2010.

</li>
<li>
6 

 
C. E. Stafstrom, 
S. Grippon, 
P. Kirkpatrick, 
<source>Nat. Rev. Drug Discov. 
(2011), 
10, 
729–<lpage>730.</lpage>
</li>
<li>
7 

 
B. Fessler, 
<source>Deutsche Apotheker Zeitung 
(2011), 
151, 
2292–<lpage>2293.</lpage>
</li>
</ul>

Artikel

Azalogie‐Prinzip: hin und zurück

Eine aromatische CH-Einheit entspricht in ihrer Elektronenbilanz der =N-Einheit. Dieses Azalogie-Prinzip findet wie auch andere Isosterie-Beziehungen häufig in der Pharmachemie Einsatz.1 Ein klassisches Beispiel ist das 1-Azaphenothiazin. Der damalige Leiter der Forschung der Pharmasparte der Deg...

Mit dem Zitat aus dem 3. Akt der “Meistersinger von Nürnberg” von Hans Sachs “Euch macht Ihr's leicht, mir macht Ihr's schwer, gebt Ihr mir Armen zu viel Ehr” bedankte sich Feodor Lynen am 10.12.1964 auf dem festlichen Dinner des Nobelpreis-Komitees in Stockholm. Der spätere Gründungsdirektor des Max-Planck-Instituts für Biochemie erhielt den Nobelpreis zu gleichen Teilen mit dem 1912 geborenen US-Biochemiker Konrad Emil Bloch, der unabhängig von ihm und eher als sein Konkurrent an der Harvard-University den Fettstoffwechsel erforschte. Verliehen wurde beiden Biochemikern der Preis für ihre “Entdeckungen der Regulierungs-Mechanismen des Cholesterin- und Fettsäure-Stoffwechsels” im menschlichen und tierischen Organismus. Es handelte sich um ein Thema, das die Medizinwissenschaften bis dahin eher links liegen gelassen hatten, denn Übergewicht und die daraus entstehenden gesundheitlichen Gefahren für Gefäße, Herz und Kreislauf waren in den Nachkriegsjahren noch selten.


<h2>Doktor- und Schwiegervater</h2>
Experimentell — heute würde man sagen: nach dem Prinzip Trial-and-Error — ging Feodor Lynen (1911—1979) in seinem Leben von Anfang an vor. Davon zeugen die chemischen Experimente, die er in jungen Jahren auf dem elterlichen Dachboden in München unternahm. Feodor war das siebte und jüngste Kind des gebürtigen Aachener Maschinenbau-Ingenieurs Wilhelm Lynen und seiner Ehefrau Frieda, geb. Prym. Die Eltern untersagten ihrem Sohn jedoch weitere chemische Versuche in ihrer Villa, nachdem eine Explosion sein Gesicht und seine Hände leicht verletzten und seine “schöne Sonntagshose” in Fetzen endete, wie Lynen selbst berichtete.
An der Münchener Universität, wo er ab 1930 studierte, durfte er dann endlich wieder experimentieren. Experimente waren für ihn eine Mischung aus Handwerk und Künstlertum. Sein Doktorvater Heinrich Otto Wieland förderte Lynens Arbeitseifer nach Kräften. Wieland hatte 1927 den Chemie-Nobelpreis für die Aufklärung der Zusammensetzung der Gallensäure erhalten, ein Forschungsgebiet, das er unmittelbar an Lynen weiterreichte. Hatte Wieland außerdem an den Giftstoffen Strychnin und Curare sowie an Alkaloiden wie dem amerikanischen Indianertabak geforscht, so fertigte sein Doktorand eine Dissertation über “Die Giftstoffe des Knollenblätterpilzes” an. Mit Wielands Tochter Eva fand der noch nicht Promovierte eine tatkräftige Stütze für sein Leben; sie wurde seine Frau und Mutter seiner fünf Kinder.
Kriegsdienst musste der junge Wissenschaftler wegen seines steifen Beins nicht leisten und konnte deshalb seine Cholesterin-Forschungen auch während des Krieges fortsetzen. Bald nach Kriegsende wurde er mit seinen Veröffentlichungen zum “Phosphatkreislauf” und dem “Pasteur-Effekt” berühmt. Die Harvard University trug ihm eine Professor in Biochemie an, die ein Jahr später Konrad Bloch erhielt. Lynen selbst ging ans Max-Planck-Institut für Zellchemie in München und konnte so in der Stadt bleiben, mit der er sich verbunden fühlte.


<h2>Die komplizierte Biosynthese von Cholesterin …</h2>
Seit 1938 galt Lynens Forschungseifer der Umwandlung der Zitronensäure in Essigsäure. Er erkannte, dass bei der Bildung der im Reagenzglas nur trägen, im Gewebe jedoch aktiven Essigsäure außer Adenosintriphosphat (ATP) auch das damals neu entdeckte Co-Enzym A beteiligt ist. Dessen chemische Zusammensetzung als “acetyliertes Co-Enzym A,” das überdies das Vitamin Pantothensäure enthält, klärte Feodor Lynen im Jahr 1951 auf. Bei seinen weiteren Forschungen und Experimenten stellte er fest, dass diese “aktivierte Essigsäure” ein Stoffwechselprodukt wie auch einen Ausgangsstoff darstellt. Mit dem lebenswichtigen Cholesterin erhöht die Zellwand ihre Festigkeit, außerdem dient es dazu, Signalstoffe in die Zellmembran ein- und auszuschleusen. Gebildet wird Cholesterin in der Leber und in der Darmschleimhaut
Nur sieben Jahre nach der Entdeckung des Co-Enzyms A stellte Lynen ein komplettes Schema für die stufenweise erfolgende komplexe Cholesterin-Biosynthese auf: An das Kohlenstoffskelett der Mevalonsäure binden zunächst drei Moleküle Acetyl-CoA. Dadurch verwandelt sich die Mevalonsäure in Isopentenylpyrophosphat. Davon schließen sich wiederum mehrere Moleküle zusammen, um Squalen zu bilden — die eigentliche Vorstufe des Cholesterins.


<h2>… und der Metabolismus von Fettsäuren</h2>
Bei seinen weiteren Forschungsarbeiten entdeckte Lynen, dass die Fettsäuresynthese innerhalb eines Multienzymkomplexes abläuft. Der Vorteil dieses Multienzymkomplexes mit der räumlichen Unterscheidung von Fettsäure-Auf- und -Abbau besteht darin, so erkannte Lynen, dass die Zelle beide Prozesse getrennt ablaufen lassen und überdies regulieren kann. Lynens Hoffnung, eines Tages die Fettsäure-Synthese mit Medikamenten zu beeinflussen und dadurch eine Therapie für die oft lebensgefährlich verlaufenden Zivilisationskrankheiten zu finden, trog nicht. Mit Fettsäurehemmern und cholesterinsenkenden Medikamenten macht die Pharmaindustrie heute einen Umsatz von etwa 30 Milliarden Euro pro Jahr.
Auch zur Therapie bei erhöhten Blutfettwerten trug Lynen durch Aufklärung der Regulierung des Cholesterin- und Fettsäure-Stoffwechsels bei. Da sich bei erhöhtem Blutfettspiegel dessen Bestandteile in Form atheromatöser Plaques in den Gefäßwänden ablagern, kann dies zu Arteriosklerose führen, also zu Gefäßverhärtungen der Arterien. Schwer wiegende Kreislauferkrankungen, koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt sind oft die Folge, neben Diabetes oder schweren Durchblutungsstörungen des Gehirns.
Wie die Fettsäure-Synthase im Detail aufgebaut ist, erfuhr Lynen nicht mehr. Er starb am 6. August 1979 unerwartet an den Folgen einer Operation im Alter von nur 68 Jahren in München. Bereits 1967 hatte sein Doktorand Dieter Oesterhelt den “Multienzykomplex der Fettsäure-Synthetase” in seiner Dissertation beschrieben, später wurde er Lynens Nachfolger als Direktor des Max-Planck-Instituts für Biochemie und kristallisierte die erste Fettsäure-Synthase aus Hefe, einen zwölfgliedrigen Multienzymkomplex mit dem Molekulargewicht von 272 kDa.
Richard E. Schneider ist freier Wissenschaftsjournalist in Tübingen.

Artikel

Azalogie‐Prinzip: hin und zurück

Überprüfung Ihres Anmeldestatus ...