Wissenschaft & Forschung

Die iterative Lithiierung-Borylierung kombiniert C-C-Bindungsknüpfung mit dem selektiven Aufbau asymmetrisch substiutierter Kohlenstoffatome. Sie eignet sich, um benachbarte Stereozentren in rascher Folge aufzubauen.
Stereoselektive 1,2-Umlagerungen von Boratkomplexen, auch Matteson-Homologisierung oder -Alkylierung genannt, liefern Boronsäurederivate wie (4) mit einem stereogenen Zentrum in α-Stellung zum Boratom.1,2) Die Stereoselektivität dieser Reaktionen ergibt sich aus Substratkontrolle, die der chirale, von α-Pinen abgeleitete Boronsäureester (1) steuert (Abbildung 1).<figure><img src="https://media.graphcms.com/mWHGzp8KRFSnZ1HOfI8t"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Matteson-Homologisierung über 1,2-Umlagerung.</figcaption></figure>
Zunächst wird (1) mit Dichloromethyllithium bei tiefen Temperaturen zu Komplex (2) umgesetzt, der nicht isoliert wird. Anschließend lagert er zum chiralen α-Chlorboronsäureester (3) um, auch 1,2-Metallatumlagerung genannt. Diese Reaktion verläuft unter hoher Stereoselektivität. Zinkdichlorid beschleunigt sie,3) was dadurch erklärt wird, dass es an die verschiedenen diastereotopen Heteroatome koordiniert wie im vorgeschlagenen Übergangszustand (5).2)In ähnlicher Weise lässt sich Ester (3) nun erneut mit einem Organometallreagenz als Nukleophil umsetzen (Matteson-Alkylierung); der übertragene Rest geht stereoselektiv die 1,2-Umlagerung ein und spaltet dabei die Chloridabgangsgruppe ab. So entsteht unter Inversion der Stereoinformation am Kohlenstoffatom der chirale Baustein (4). Insgesamt handelt es sich also um ein zweistufiges substratkontrolliertes Verfahren, um chirale Boronsäurederivate herzustellen.<h2>Per Reagenzkontrolle zur iterativen Reaktionssequenz</h2>In den letzten Jahren beschäftigte die reagenzkontrollierte Variante dieser Reaktion, die Lithiierung-Borylierung (Abbildung 2, S. 880), die Synthesechemiker.2,4) Für die Reaktion reichen einfache achirale Pinakolboronsäureester wie (8) aus. Die Stereoselektivität kontrolliert ein chiraler Ligand, der das Lithium-Carbanionen-Paar (7) mit gewünschter Stereochemie liefert. Dazu kommt meist Spartein (12) zum Einsatz, von dem prinzipiell beide Enantiomere kommerziell erhältlich sind. Allerdings gibt es oft erhebliche Lieferengpässe; warum, ist unklar.5,6)<figure><img src="https://media.graphcms.com/we7HgtaQGuwJ1aaFRmBI"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Abb. 2. Lithiierung-Borylierung mit reagenzkontrollierter Stereoselektivität (Ar = 2,4,6-triisopropylphenyl).</figcaption></figure>
Mit sec-Butyllithium kombiniert mit (–)-Spartein lassen sich prochirale Alkylcarbamate und Amide stereoselektiv lithiieren.7) Eine derartige Reaktion funktioniert aber auch mit Estern der 2,4,6-Triisopropylbenzoesäure (TIB-Estern) wie (6).8) Es entstehen chirale Lithiumorganyle wie (7), die sich als Bausteine in die 1,2-Umlagerung mit Pinakolboronsäureestern (8) einspeisen lassen. Damit wird es unnötig, vorher eine Chloridabgangsgruppe aufzubauen wie bei der Matteson-Homologisierung: Der TIB-Ester dient nicht nur als dirigierende Gruppe in der Lithiierung, sondern zugleich als Abgangsgruppe. Daher lässt sich die Lithiierung-Borylierung nun am Reaktionsprodukt, dem Boronsäureester (10), direkt wiederholen. Das ermöglicht eine fließbandartige, iterative Reaktionsführung, deren Produkte Boronsäureester (11) mit mehreren Stereozentren sind. Die jeweiligen Reaktionsintermediate müssen nicht isoliert werden.Auf diesem Weg lassen sich mit Organolithiumverbindungen sequenziell Alkylketten mit Stereozentren in 1,2- oder 1,3-Abstand stereoselektiv herstellen.2,9–13) Insbesondere eignet sich diese Methode, um die methylsubstituierten stereogenen Zentren aufzubauen, die oft in Polyketid- und Deoxypropionatnaturstoffen auftreten.<h2>Das Fließband in Aktion</h2>Etliche derartige Lithiierungs-Borylierungsschritte sind Teil der Synthese des Sesquilignans Tatanan A ((25), Abbildung 3).11) Der Nutzen dieser Methode zeigt sich besonders am stereoselektiven Aufbau der zentralen Stereotriade des Moleküls.<figure><img src="https://media.graphcms.com/SAYrPdTR8CYISKXynIIQ"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Abb. 3. Anwendungen der 1,2-Umlagerung in der Synthese von Tatanan A.</figcaption></figure>
Die Synthese geht von Hydroxyhydrochinontrimethylether (14) aus, den regioselektive Iodierung und anschließender Lithium-Iod-Austausch durch Abfangen mit Isopropoxypinakolboran in den Boronsäureester (15) überführen. Verbindung (15) dient als Ausgangspunkt für die erste Lithiierungs-Borylierungssequenz (Abbildung 2): Der TIB-Ester (13a) wird mit sec-Butyllithium in Anwesenheit von (+)-Spartein stereoselektiv lithiiert und geht dann eine Borylierung mit Boronsäureester (15) ein, woran sich eine 1,2-Umlagerung anschließt. Der so erhaltene chirale Boronsäureester (16) wird nicht isoliert, sondern auf dem gleichen Weg direkt mit TIB-Ester (13b) umgesetzt. Dadurch entstehen die beiden Stereozentren in Boronsäureester (17) mit sehr guter Stereoselektivität (e.r. 99,5:0,5; d.r. 94:6). Die Ausbeute beträgt 74 Prozent, das ist bei der Komplexität der Einzelschritte beachtlich.Um das dritte Stereozentrum aufzubauen, nutzten die Autoren die klassische Matteson-Homologisierung ausgehend von TIB-Ester (13c). Dadurch entsteht zunächst Boronsäureester (18), der mit Grignard-Reagenz (19) in einer Borylierungs-1,2-Umlagerungssequenz direkt zu (20) reagiert. Im letzten Schritt wird die OTIB-Abgangsgruppe genutzt: Die nukleophile Substitution mit dem Grignard-Reagenz (19) verläuft unter vollständiger Inversion, sodass die im Zielmolekül vorhandene relative Konfiguration (anti, anti) korrekt aufgebaut wird.Ausgehend von Verbindung (20) wird die Reaktivität des Boratoms in einer iodvermittelten Alkinylierung ein weiteres Mal genutzt,14) wobei sich mit dem lithiierten Enolcarbamat (21) das terminale Alkin (22) bildet. Dieses geht per Carbozirkonierung und anschließender Iodierung stereoselektiv in das Vinyliodid (23) über, das via Suzuki-Kupplung mit Borsäure (24) zum Zielmolekül (25) reagiert.Während der Synthese von Tatanan A wird die 1,2-Umlagerung insgesamt fünf Mal eingesetzt, was sowohl die drei Stereozentren mit hoher Stereoselektivität liefert als auch ein intermediäres terminales Alkin aufbaut.<h2>Kompatibel mit Heterocyclen</h2>Die Lithiierung-Borylierung eignet sich hauptsächlich für die Synthese von Polyketiden und deren Derivaten. Wie seit kurzem bekannt, lässt sie sich auf heterocyclische Verbindungen ausweiten. Dadurch eignet sie sich auch für die Alkaloidsynthese. Beispielhaft ist dieser Ansatz anhand einer Synthese von Stemaphyllin (39) gezeigt, einem Stemona-Alkaloid mit einer Pyrroloazepin-Struktureinheit (Abbildung 4, S. 882):12)<figure><img src="https://media.graphcms.com/r4ONbr2SUOfjGnie6BJc"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Abb. 4. 1,2-Umlagerungen bei der Synthese des Alkaloids Stemaphyllin.</figcaption></figure>
Die Synthese beginnt mit dem chiralen TIB-Ester (30), der in zwei Stufen aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen hergestellt wird. Der folgende Schritt ist die Lithiierung-Borylierung, wobei der chirale Boronsäureester (27) eingesetzt wird. Verbindung (27) entstand per asymmetrischer Lithiierung aus N-Boc-Pyrrolidin (26), wobei ebenfalls Spartein als chiraler Ligand dient. Bei der Reaktion von (27) mit (30) bildet sich der chirale Baustein (31) mit der im Zielmolekül enthaltenen Stereotriade, welche in diesem Schritt mit exzellenter Stereokontrolle (d.r. = 96:4) aufgebaut wird. Dies ist das erste Mal, dass heterocyclische Verbindungen in der Lithiierung-Borylierung verwendet werden. Für die Umsetzung zu (31) muss das Lösungsmittel Diethylether gegen Chloroform getauscht werden, da nur darin die angestrebte 1,2-Umlagerung abläuft.Boronsäureester (31) wird nicht isoliert, sondern direkt in einem Eintopfverfahren mit Vinyllithium (29) über eine Sequenz aus Iodierung, 1,2-Umlagerung und Eliminierung zum Pyrrolidin (33) umgesetzt. Diese Reaktion funktioniert im Grammmaßstab und liefert 70 Prozent Ausbeute. Diese Umsetzung ist eine Variante der Zweifel-Olefinierung15) und läuft über den Übergangszustand (32). In situ wird hierbei am Alken per Iodierung eine Abgangsgruppe erzeugt, sodass eine Matteson-artige 1,2-Umlagerung eintritt. Zugefügte Base sorgt für die Eliminierung der Abgangsgruppe, das terminale Alken entsteht. Anschließend wird in wenigen Schritten das Dialken (34) hergestellt, das wiederum einen TIB-Ester für die spätere asymmetrische Lithiierung trägt.Im Eintopfverfahren entsteht durch Ringschlussmetathese und eine direkt angeschlossene Hydrierung das Pyrroloazepinfragment in (35). Das fehlende Molekülfragment wollten die Autoren dann über Lithiierung-Borylierung einführen, dabei gab es aber Probleme: Da Spartein nicht die Lithiierung von (35) vermittelt, eignet es sich nicht als chiraler Ligand für diese Reaktion. Die Autoren vermuteten, dass die sterische Hinderung zu groß wäre, und griffen auf das Sparteinsurrogat (36) zurück, was Erfolg brachte.6) Außerdem reagierte (36) nicht wie angestrebt mit Ester (28b), was einen schnellen Zugang zu Stemaphyllin versprochen hätte. Dies lag vermutlich an der für die Umlagerung zu geringen Elektronendichte am Kohlenstoffatom in α-Stellung zum Boratom in (28b). Daher nutzten die Autoren Boronsäureester (28a).Abspalten des Silylethers und selektives Oxidieren des primären Alkohols liefern nach In-situ-Lactonisierung das gewünschte Produkt (39). Am letzten Schritt bleibt unklar, weshalb für die Oxidation ein Rutheniumkomplex stöchiometrisch eingesetzt wurde.<h2>Fazit</h2>Die stereoselektive Lithiierung-Borylierung ist ein gutes Werkzeug, um Alkylketten mit stereogenen Zentren aufzubauen. Besonders attraktiv daran ist, dass sich die verschiedenen Bausteine in einer Reaktionssequenz herstellen lassen und gleichzeitig C-C-Bindungen und Stereozentren entstehen. Derartige Umsetzungen liefern gute Ausbeuten und Stereoselektivitäten, was über stöchiometrisch verwendete Metallreagenzien und chirale Liganden wie Spartein hinwegtröstet.Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen.Die Beiträge zur Serie verfasst dieses Jahr Johannes Teichert.<h2>Vitakasten</h2>Johannes Teichert ist Juniorprofessor am Institut für Chemie der TU Berlin. Seine Forschungsinteressen gelten der Entwicklung übergangsmetallkatalysierter Synthesemethoden mit Hauptaugenmerk auf wasserstoffvermittelten Reaktionen. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn sein Doktorand Felix Pape.<div><img src="https://media.graphcms.com/xGY0ghyTKeSViAJdQ7gl">

</div>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 D. S. Matteson, R. Ray, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7590–7591.</li><li>
2 Für eine Übersicht, siehe M. P. Webster, V. K. Aggarwal in Boronic Acids [Hrsg.: D. G. Hall], Wiley-VCH, Weinheim, 2011, 479–505.</li><li>
3 D. S. Matteson, K. M. Sadhu, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2077–2078.</li><li>
4 D. L. Leonori, V. K. Aggarwal, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 3174–3183.</li><li>
5 S. K. Ritter, Chem. Eng. News 2017, 95, 18–20.</li><li>
6 a) Für einen möglichen Ersatzstoff für (+)-Spartein siehe M. J. Dearden, C. R. Firkin, J.-P. R. Hermet, P. O‘Brien, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11870–11871. b) Vermutungen, weshalb Spartein verschwunden ist, fasst C&amp;EN zusammen: S. K. Ritter, C&amp;EN vom 24. April 2017, 18.</li><li>
7 a) D. Hoppe, F. Hintze, P. Tebben, Angew. Chem. Int. Ed. 1990, 29, 1422–1424; b) E. Beckmann, V. Desai, D. Hoppe, Synlett 2004, 13, 2275–2280.</li><li>
8 M. Burns, S. Essafi, J. R. Bame et al., Nature 2014, 513, 183–188.</li><li>
9 S. Balieu, G. E. Hallett, M. Burns et al., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4398–4403.</li><li>
10 A. Fawcett, D. Nitsch, M. Ali et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14663–14667.</li><li>
11 A. Noble, S. Roesner, V. K. Aggarwal, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15920–15924.</li><li>
12 A. Varela, L. K. B. Garve, D. Leonori, V. K. Aggarwal, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2127–2131.</li><li>
13 Für eine kürzlich erschienene verwandte Arbeit zur auxiliarkontrollierten Einführung von Alkoholfragmenten in Polypropionatsynthesen siehe T. Bootwicha, J. M. Feilner, E. L. Myers, V. K. Aggarwal, Nat. Chem. 2017, doi: <ext-link ext-link-type="doi">10.1038/nchem.2757</ext-link>.</li><li>
14 Y. Wang, A. Noble, E. L. Myers, V. K. Aggarwal, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4270–4274.</li><li>
15 G. Zweifel, H. Arzoumanian, C. C. Whitney, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 3652–3653.</li></ul>

Artikel

Blickpunkt Synthese: Polyketide am Fließband

Die iterative Lithiierung-Borylierung kombiniert C-C-Bindungsknüpfung mit dem selektiven Aufbau asymmetrisch substiutierter Kohlenstoffatome. Sie eignet sich, um benachbarte Stereozentren in rascher Folge aufzubauen. Stereoselektive 1,2-Umlagerungen von Boratkomplexen, auch Matteson-Homologisieru...

<h2>Genscheren kombiniert mit RNA-Sequenzierung einzelner Zellen</h2>Crispr-Droplet-Sequenzierung (Crop-seq) verändert gezielt das Erbgut von Zellen und analysiert direkt die genetische Aktivität. Die Methode kombiniert die Veränderung von DNA mit Crispr-Cas9 und Einzelzell-RNA-Sequenzierung. Damit untersuchen Wissenschaftler am Zentrum für Molekulare Medizin (CeMM) in Wien mehrere tausend Zellen parallel. Eine Genfähre macht die Crispr-Guide-RNA sichtbar, welche die Genscheren zur Schnittstelle im Genom führt. Die Sequenzierung zeigt anschließend, welche Gene in der Zelle aktiv sind. Bislang erfassten Screeningmethoden nur einfache Faktoren wie die Lebensfähigkeit. Um die Genexpression zu analysieren, mussten die Wissenschaftler die Zellen isolieren und einzeln untersuchen. Mit Crop-seq beobachten sie parallel für jede Zelle, wie die genetische Veränderung die Expression von mehr als 4000 Genen beeinflusst.<ul><li>
1 P. Datlinger et al., Nat. Methods 2017, doi: 10.1038/nmeth.4177</li></ul>
Alissa Götzinger

Artikel

Blickpunkt Synthese: Polyketide am Fließband

Überprüfung Ihres Anmeldestatus ...