Wissenschaft & Forschung

<p>Erst seit zwei Jahren nutzen Wissenschaftler intermolekulare Chalkogenbrücken als nichtkovalente Lewis-Säuren in der Organokatalyse. Zunächst untersuchten sie nur schwefelbasierte, inzwischen auch selen- oder tellurhaltige Moleküle. Je nach Edukt lassen sich Reaktionen damit bis zum 34-Fachen beschleunigen.</p>
<p>Selenhaltige Verbindungen sind in der organischen Synthese verbreitet, meistens in Redoxreaktionen. Das bekannteste Beispiel ist Selendioxid, das durch seine Selektivität und Reaktivität als Oxidationsmittel heraussticht (Riley-Oxidation). Nun gibt es eine neue Gruppe selenhaltiger Katalysatoren: Sie sind Lewis-Säuren und funktionieren nach dem Prinzip der Chalkogenbrücken.</p><h2>Chalkogenbrücken</h2><p>Chalkogenbrücken sind definiert als Wechselwirkung zwischen einer Lewis-Base und einem elektrophilen Chalkogensubstituenten S, Se oder Te, den ein Rest R positiv polarisiert (Abbildung 1a).<sup>1)</sup> Sie sind mit Halogenbrücken zu vergleichen, da sich die elektronische Situation der Atome ähnelt. Zwar gehören alle drei, Halogen-, Chalkogen- und Wasserstoffbrückenbindungen, zu den schwachen gerichteten Wechselwirkungen, allerdings unterscheiden sich Chalkogen- und Halogenbrücken deutlich von Wasserstoffbrücken.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/dbyOzYGORpKObxmagCWP"><figcaption><label>Abb. 1: </label>a) Schematische Chalkogenbrücke; b) σ*-Orbital des Chalkogenatoms, c) elektrostatisches Potenzial von Te(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>.</figcaption></figure>
<p>Entscheidend für die Stärke einer Chalkogenbrücke ist vor allem das beteiligte Element: Schwere Atome der sechsten Hauptgruppe interagieren stärker. Außerdem erhöhen stark elektronenziehende Substituenten wie ein kationischer Heterocyclus oder polyfluorierte Reste die Lewis-Azidität dieser Chalkogenbrückendonoren. Als Lewis-Basen dienen Halogenide und Moleküle mit Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstofffunktionalitäten.</p><p>Chalkogenbrückenbindungen erreichen durchaus die Stärke mittelstarker Wasserstoffbrücken. Das liegt an der anisotropen Verteilung der Elektronen am Chalkogenatom. Während ein oder zwei der Elektronenpaare die Substituenten kovalent binden, befinden sich die freien Elektronenpaare in einem energetisch stabilisierten s-Orbital und in einem p-Orbital senkrecht zu den R-Chalkogen-Bindungen. Das erzeugt elektronenarme Bereiche in Verlängerung der Bindungsachsen (Abbildung 1b). Dieses σ-Loch<sup>2)</sup> geht eine elektrostatisch anziehende Wechselwirkung mit den freien Elektronenpaaren der Lewis-Base ein und bildet so die Chalkogenbrücke.</p><p>Ein anderes Wechselwirkungsmodell beschreibt die Chalkogenbrücke als Ladungstransferkomplex. Die Elektronendichte des nichtbindenden Orbitals der Lewis-Base delokalisiert hierbei in das σ*-Orbital der R-Chalkogen-Bindung. Dies ist möglich, da durch die Polarisierung des Chalkogens das σ*-Orbital energetisch gesenkt und stärker am Chalkogensubstituenten lokalisiert ist (Abbildung 1c). Hier ist wieder ein stark elektronegativer Rest von Vorteil. Zusätzlich tragen dispersive Kräfte, also Van-der-Waals-Wechselwirkungen, zu diesen Brückenbindungen bei.</p><h2>Vergleich mit anderen Brückenbindungen</h2><p>Da das Wasserstoffatom nur über ein 1s-Orbital verfügt, entstehen Wasserstoffbrücken in vielen Winkeln – es resultieren etliche Adduktgeometrien. Chalkogenbrücken sind deutlich stärker gerichtet. Die freien Elektronenpaare führen zu einer starken Abstoßung, wenn der Bindungswinkel stark (üblicherweise bis zirka 165 °) von den idealen R-Ch<sup>…</sup>LB = 180 ° abweicht. Dies lässt sich auch durch das σ*-Orbital beschreiben, das entlang der Bindungsachse zum Chalkogensubstituenten lokalisiert ist. Dadurch entsteht eine stark definierte und gerichtete Wechselwirkung, die einfacher vorherzusagen ist. Ein weiterer Unterschied: Wasserstoffbrückendonoren sind nach dem HSAB-Prinzip eher harte Lewis-Säuren, während Chalkogenbrückendonoren eher weich sind.</p><p>Die Wechselwirkung lässt sich außerdem durch die Art des Chalkogens modifizieren, während Wasserstoffbrücken auf ein Element beschränkt sind.</p><p>Befindet sich das Chalkogen in einem Molekül mit polyfluorierten Substituenten, sind diese Moleküle unpolar und eignen sich daher auch für unpolare Lösungsmittel, im Gegensatz zu den eher polaren Wasserstoffbrückendonoren. Speziell die Chalkogenbrückendonoren verfügen am wechselwirkenden Atom nicht nur über eine, sondern über zwei Lewis-azide Achsen.</p><h2>In Lösung</h2><p>Chalkogenbrücken wurden in den letzten Jahren hauptsächlich bei Studien in Festkörpern angewendet. Dabei ist hervorzuheben, wie Gleiter und Mitarbeiter supramolekulare Nanoröhren herstellten (Abbildung 2a).<sup>3)</sup> Hierzu verknüpften sie cyclische Bausteine über multiple Se-Se-Kontakte.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/dkPYeiexRPuyrdt4Tb3s"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Chalkogenbrückendonoren finden sich in a) Nanoröhrenaggregaten cyclischer Selenide; b) Anionenrezeptoren auf Tellurbasis; c) Rotaxanen zur Anionenbindung.</figcaption></figure>
<p>Im Jahr 2015 wurden Tellurodiazole als Chalkogenbrückendonoren in Lösung verwendet (Abbildung 2b) und in Titrationsexperimenten als Anionenrezeptoren untersucht.<sup>4)</sup> Ein weiteres Beispiel ist ein von Beer entwickeltes Rotaxan, das ebenfalls Anionen bindet (Abbildung 2c).<sup>5)</sup></p><p>Nun richtet sich der Fokus der Forscher auf intermolekulare Chalkogenbrücken als nichtkovalente Lewis-Säuren in der Organokatalyse. Im Jahr 2016 setzten Matile und Mitarbeiter in einer Machbarkeitsstudie schwefelbasierte Organokatalysatoren als Lewis-Säuren ein und reduzierten Chinoline (Abbildung 3, S. 954).<sup>6)</sup> Als Grundmotiv verwendeten die Autoren Dithienothiophen(DDT)-Verbindungen, da diese Anionenbinder sind.<sup>7)</sup> Mit 30 Molprozent der DDT-Verbindung (5) entstanden innerhalb von zwölf Tagen bei Raumtemperatur 96 Prozent des Produkts (3) (bei einer Hintergrundaktivität von nahezu 0 Prozent, die Reaktion läuft also kaum ohne Katalysator). Die mit (5) katalysierte Reaktion ist etwa 490-mal schneller als die Hintergrundreaktion.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/C8a9xlhfQaKExmJVohm4"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Katalytische Reduktion von Chinolin (4) mit verschiedenen chalkogenbrückenbasierten Katalysatoren.</figcaption></figure>
<p>Wurden die Cyanogruppen im Grundgerüst des Katalysators (5) durch weniger elektronenziehende Reste ersetzt, sank die katalytische Aktivität um das Fünf- bis Siebenfache. Daher synthetisierten Matile und Mitarbeiter DDT-Diimide, die elektronenärmer und damit reaktiver sein sollten als klassische DDT-Verbindungen wie (6). Diese Klasse von Chalkogenbrückendonoren beschleunigte selbst bei zehn Molprozent Katalysator die Reaktion um mehr als vier Größenordnungen.</p><h2>Schwerere Homologe</h2><p>Trotz vielversprechender Ergebnisse war unklar, ob sich auch Lewis-Säuren auf Basis von Selen oder Tellur für die Organokatalyse eignen und ob solche Verbindungen auch heterolytische Bindungen spalten. Wie unsere Gruppe letztes Jahr zeigte, aktivieren kationische Organoselenverbindungen Kohlenstoff-Brom-Bindungen in einer Halogenidabstraktion.<sup>8)</sup> Als Grundmotiv diente eine kationische, bidentate Bis(benzimidazolium)-Struktur, in der die beiden Benzimidazoliumeinheiten in syn- oder anti-Stellung fixiert waren (Abbildung 4). Als Chalkogenzentrum kam Selen zum Einsatz, da es sich besser polarisieren lässt als Schwefel und somit stärkere Chalkogenbrücken ausbildet, ohne wie Tellur die Chalkogen-Kohlenstoff-Bindung zu labilisieren.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/MC3bTGQWRaGjpg8kXO6V"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Aktivierung von Benzhydrylbromid (8) in Acetonitril mit organischen Lewis-Säuren, die auf Wasserstoff-, Halogen- und Chalkogenbrücken basieren.</figcaption></figure>
<p>Testreaktion war die Solvolyse von Benzhydrylbromid (8) in Acetonitril (Abbildung 4). Sie verläuft bei Raumtemperatur nahezu ohne Hintergrundreaktion, lässt sich einfach über <sup>1</sup>H-NMR-Spektroskopie verfolgen und wird von Brønsted-Säuren kaum beeinflusst.</p><h2>Vergleichsreaktionen</h2><p>Um auszuschließen, dass Wasserstoffbrücken oder π-Wechselwirkungen die Reaktion aktivieren, testeten wir die Reaktion mit den HB-Donoren (10) und den neutralen Selenoharnstoffen (11). Diese waren alle nahezu inaktiv. Verbindung (13) hingegen lieferte nach 140 Stunden 64 Prozent des Produkts (9), was einer 34-fachen Beschleunigung der Reaktion verglichen mit der Hintergrundreaktion entspricht (Abbildung 5, oben).</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/YUDhEivMQsaTiKKGXpM7"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Zeitlicher Reaktionsverlauf der Aktivierung von Benzhydrylbromid (8) (unten) und 1-Chlorisochroman (15) (oben) mit Lewis-sauren Aktivatoren beziehungsweise Organokatalysatoren.</figcaption></figure>
<p>Das entsprechende Bromderivat (12), also der Halogenbrückendonor, beschleunigte die Reaktion nur um das 10-Fache und lieferte eine etwa halb so große Ausbeute. Erwartungsgemäß war das anti-Isomer (14) des Chalkogenbrückendonors, das in Lösung nicht bidentat bindet, weniger aktiv als die dazu fähige syn-Verbindung (13).</p><p>Ein Nachteil dieser Testreaktion ist, dass die Lewis-Säuren stöchiometrisch eingesetzt werden müssen, da freigesetztes Bromid sie inhibiert.</p><p>Matile und Mitarbeiter nutzten verschiedene Benzodiselenazol(BDS-)Derivate (Abbildung 3), die sich vor allem in der Oxidationsstufe des Organoschwefelrestes unterscheiden. Testreaktion war wieder die Reduktion von Chinolinen.<sup>9)</sup> Wie sich dabei zeigte, sind die BDS-Derivate den DDT-Verbindungen überlegen, und die Reduktion mit zehn Molprozent Katalysator verlief innerhalb von 24 Stunden nahezu quantitativ. Als effizientester Katalysator erwies sich Verbindung (7), die zwei elektronenziehende Cyanosubstituenten im Grundgerüst sowie zwei Sulfone als Seitenketten enthält. In diesem Fall war lediglich ein Molprozent Katalysator nötig, um nach 24 Stunden eine Ausbeute des Produkts (3) von 93 Prozent zu erhalten. Bei elektronenarmen und elektronenreichen Chinolinen als Substrate unterschieden sich die Ausbeuten kaum.</p><h2>Die Konfiguration ist entscheidend</h2><p>Uns interessierte, ob sich Chalkogenbrückendonoren auch in Halogenidabstraktionen in katalytischer Menge einsetzen lassen und ob hierbei C-C-Bindungen geknüpft werden können. Als Beispiel wählten wir die Aktivierung von 1-Chlorisochroman (15), die bereits erfolgreich in Machbarkeitsstudien mit XB- und HB-Donoren eingesetzt worden war (Abbildung 4, S. 954).<sup>10)</sup> Die Reaktion weist bei – 78 °C keine Hintergrundreaktivität auf und wird nicht durch Brønsted-Säuren katalysiert.</p><p>Um eine Aktivierung durch HB- oder Anion-π-Wechselwirkungen auszuschließen, testeten wir zunächst einige HB-Donoren sowie die zu den Katalysatoren analogen neutralen Selenoharnstoffverbindungen (Abbildung 4). Hierbei entstand selbst nach fünf Tagen nahezu kein Produkt. Nachdem auch die bis(imidazolium)basierten Chalkogenbrückendonoren (18) und (19) kaum aktiv waren, griffen wir wieder auf Bis(benzimidazolium)derivate zurück. Die syn-Isomere (13), (20) und (22) lieferten in 118 Stunden bis zu 92 Prozent Ausbeuten, während die anti-Isomere (14), (21) und (23) bis zu 42 Prozent Ausbeute ergaben. Ein ähnliches Ergebnis, nämlich 40 Prozent Ausbeute, lieferte der analoge brombasierte Halogenbrückendonor (12). Wie kinetische Messungen ergaben, beschleunigt das syn-Isomer (22) die Reaktion um etwa das Zehnfache verglichen mit dem entsprechenden Selenoharnstoffderivat (Abbildung 6).</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/1hU9oGrQRPytONHi4OwQ"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Katalytische Aktivierung von 1-Chlorisochroman (15) durch selenbasierte Chalkogenbrückendonoren.</figcaption></figure>
<p>Neben klassischen und mehr oder weniger etablierten nicht kovalenten Wechselwirkungen ist also auch die Chalkogenbrücke für die Organokatalyse interessant.</p><h2>Quergelesen</h2><p>Chalkogenbrücken ähneln Halogenbrücken. Wie stark sie sind, entscheidet vor allem das Chalkogen; befinden sich im gleichen Molekül elektronenziehende Reste, erhöht das die Lewis-Azidität. Solche Moleküle eignen sich als Katalysatoren.</p><p>Auch die Konfiguration des gesamten Moleküls beeinflusst seine Eigenschaften als Katalysator: So beschleunigen bidentate Moleküle mit syn- besser als solche mit anti-Geometrie.</p><p>Organokatalysatoren mit Chalkogenbrücken eignen sich etwa, um Chinoline zu reduzieren oder um Halogenide zu abstrahieren.</p><h2>Vitakasten 1</h2><p>Patrick Wonner, Jahrgang 1991, studierte an der Universität Bochum Chemie und ist dort seit 2016 Doktorand in der Gruppe von Stefan Huber. In seiner Promotion beschäftigt er sich mit Synthese und Anwendung von Halogen- und Chalkogenbrückendonoren in der nichtkovalenten Organokatalyse und der Anionenerkennung.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/iPphmuFzS5rxnoBzSzni">

</div><p></p><p>Robert Weiss, Jahrgang 1941, studierte Chemie an der Universität Bonn und promovierte im Jahr 1968 an der LMU München. Nach einem Postdoc-an der University of Sussex habilitierte er sich von 1971 bis 1976 an der LMU München. Von 1977 bis 2006 war er Professor für organische Chemie an der Universität Erlangen-Nürnberg.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/ISIhpzb1Rz6YpvLKYf0R">

</div><p></p><h2>Vitakasten 2</h2><p>Lukas Vogel, Jahrgang 1992, erhielt 2017 seinen Master of Science in Chemie an der Universität Bochum. Seit 2018 forscht er als Doktorand in der Arbeitsgruppe von Stefan Huber an nichtkovalenter Organokatalyse und Anionenerkennung mit Chalkogenbrückendonoren.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/WaEtMueDRAGzQk1NB98f">

</div><p></p><p>Stefan M. Huber, Jahrgang 1977, ist seit 2014 Professor für organische Chemie an der Universität Bochum. Er studierte Chemie an der Universität Erlangen-Nürnberg und promovierte dort im Jahr 2007. Seine Forschungsinteressen sind die Anwendung unkonventioneller nichtkovalenter Wechselwirkungen wie Halogen- und Chalkogenbrücken in Lösung, vor allem in der organischen Synthese und der supramolekularen Chemie.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/QaKEprTJThSroL8jEKql">

</div><p></p>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
<sup>1 </sup>Siehe beispielsweise: a) R. Gleiter, D. B. Werz, B. J. Rausch, Chem. Eur. J. 2003, 9, 2676–2683; b) A. J. Mukherjee, S. S. Zade, H. B. Singh, R. B. Sunoj, Chem. Rev. 2010, 110, 4357–4416; c) A. F. Cozzolino, P. J. W. Elder, I. Vargas-Baca, Coord. Chem. Rev. 2011, 255, 1426–1438</li><li>
<sup>2 </sup>J. S. Murray, P. Lane, T. Clark, P. Politzer, J. Mol. Model. 2007, 13, 1033–1038</li><li>
<sup>3 </sup>D. B. Werz, R. Gleiter, F. Rominger, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10638–10639</li><li>
<sup>4 </sup>G. E. Garrett, G. L. Gibson, R. N. Straus, D. S. Seferos, M. S. Taylor, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4126–4133</li><li>
<sup>5 </sup>J. Y. C. Lim, I. Marques, A. L. Thompson et al., J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3122–3133</li><li>
<sup>6 </sup>S. Benz, J. López-Andarias, J. Mareda, N. Sakai, S. Matile, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 821–815</li><li>
<sup>7 </sup>S. Benz, M. Macchione, Q. Verolet et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9093–9096</li><li>
<sup>8 </sup>P. Wonner, L. Vogel, M. Düser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12009–12012</li><li>
<sup>9 </sup>S. Benz, J. Mareda, C. Besnard, N. Sakai, S. Matile, Chem. Sci. 2017, 8, 8164–8169</li><li>
<sup>10 </sup>P. Wonner, L. Vogel, F. Kniep, S. M. Huber, Chem. Eur. J. 2017, 23, 16972–16975</li></ul>


Artikel

Brücken mit Chalkogenen

Erst seit zwei Jahren nutzen Wissenschaftler intermolekulare Chalkogenbrücken als nichtkovalente Lewis-Säuren in der Organokatalyse. Zunächst untersuchten sie nur schwefelbasierte, inzwischen auch selen- oder tellurhaltige Moleküle. Je nach Edukt lassen sich Reaktionen damit bis zum 34-Fachen bes...

<p>Antibiotika können einen Befall mit Mikroorganismen heilen oder ihm vorbeugen. Obwohl immer mehr Resistenzen gegen Antibiotika entstehen, lassen sich diese Mittel unter bestimmten Bedingungen über einen langen Zeitraum nutzen. Eine Gruppe von Grabwespen tut dies seit 68 Millionen Jahren.</p>
<p>Um uns vor Krankheitserregern zu schützen, nutzen wir seit beinahe einhundert Jahren Antibiotika – chemische Substanzen, die das Wachstum von Bakterien und Pilzen hemmen.</p><p>Was lange als wahr gewordener Traum der Menschheit galt, viele Krankheiten einfach zu bekämpfen, führt nun zu Problemen: Immer mehr Krankheitserreger passen sich an unser begrenztes Substanzarsenal an – sie entwickeln Resistenzen.<sup>1)</sup> Wir suchen daher nicht nur neue Kandidaten, die uns heilen und schützen, sondern auch Strategien, wie sich diese Substanzen länger und effizienter nutzen lassen. Dafür lohnt ein Blick in die Natur, und zwar nicht nur auf einzelne Mikroben, die den einen oder anderen neuen Wirkstoff produzieren könnten, sondern auch auf Interaktionen von Organismen und ihren Gemeinschaften – und darauf, wie sich die von ihnen genutzten Antibiotika im Lauf der Evolution verändert haben.</p><h2>Symbiose von Tieren und Mikroorganismen – das ist zu beachten</h2><p>Verteidigungssymbiosen zwischen Tieren und Mikroorganismen sind dabei besonders interessant, da diese teilweise schon seit langer Zeit miteinander assoziiert sind und Pathogene unter immer ähnlichen Bedingungen abwehren.<sup>2,3)</sup> Das liefert Erkenntnisse darüber, wie eine chemische Verteidigung über Millionen von Jahren funktioniert, wie sie sich entwickelt oder angepasst hat. So dienen oft nicht nur einzelne Substanzen zur Verteidigung, sondern ein komplexes Gemisch daraus.<sup>2,3)</sup></p><p>Speziell wenn sich Bakterien an der Synthese von Antibiotika beteiligen, können sich diese Systeme theoretisch relativ schnell an neue Bedingungen oder coevolvierende Pathogene anpassen. Symbionten oder Biosynthesewege, die nicht mehr von Vorteil sind, gehen verloren, da sie metabolischer Ballast sind. Als Ausgleich können Tiere neue Symbionten aufnehmen; Bakterien können neue metabolische Fähigkeiten erlangen, indem sie genetisches Material mit anderen Bakterien austauschen, also durch horizontalen Gentransfer (Abbildung 1). Zudem entstehen neue Biosynthesen, entweder de novo oder durch Kombination bestehender, optimierter Teilprozesse.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/9c8vC1vqR12vUPPfPAec"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Die biosynthetischen Gencluster der Substanzen Pederin (1) und Onamide A (2), deren Strukturen sich sehr ähneln, kommen in zwei unterschiedlichen Endosymbionten der Gattungen Pseudomonas und Enthotheonella vor. Sie schützen einen Kurzflügelkäfer beziehungsweise einen Hornkielschwamm. Diese Gencluster, die teilweise auf Plasmiden lokalisiert sind, haben die Endosymbionten wahrscheinlich über horizontalen Gentransfer aufgenommen.</figcaption></figure>
<p>In den letzten Jahren beschrieben Forscher immer mehr dieser symbiotischen Assoziationen und die darin genutzten Substanzen. Sie suchten entweder nach neuen Naturstoffen oder interessierten sich für die Interaktion zwischen Mikro- und Makroorganismen.<sup>2–5)</sup></p><p>Für Rückschlüsse auf die Evolution symbiotischer Verteidigungsbeziehungen reicht es allerdings nicht, nur den gegenwärtigen Zustand einzelner Tiere oder Pflanzen zu betrachten. Da wir außer seltenen Fossilienfunden kaum Informationen darüber bekommen, in welchem Zustand sich diese Beziehungen vor Jahrtausenden oder Jahrmillionen befunden haben, sind andere Ansätze nötig. Biologen nutzen dafür phylogenetische Vergleiche, sie betrachten also Merkmale wie das Gemisch unterschiedlicher Antibiotika zweier Schwesterarten. Daraus schließen sie auf den Zustand deren letzter gemeinsamer Vorfahren. Indem sie diesen Vorgang Schritt für Schritt immer wieder mit immer älteren Vorfahren wiederholen, können sie herausfinden, welcher ursprüngliche Zustand bei der Entstehung dieses Merkmals wahrscheinlich vorlag, also etwa bei den Substanzen, die bei der Etablierung einer Verteidigungssymbiose genutzt wurden. Um so zu vergleichen, sind viele Organismen nötig.</p><p>Bei symbiotischen Interaktionen beeinflussen beide Organismen und die Umwelt inklusive der natürlichen Feinde die Substanzproduktion und die Wirkung dieser Substanzen. Daher müssen sowohl der Wirt als auch der Symbiont und ihre Umwelt beschrieben werden.</p><h2>Der Europäische Bienenwolf</h2><p>Der Europäische Bienenwolf hat weltweit zirka 120 Schwesternarten. Weibchen dieser Grabwespen jagen meist Bienen, lähmen sie und lagern sie als Nahrung für ihre Nachkommen in einer unterirdischen Brutzelle.</p><p>Nachdem sie die Eier abgelegt haben, haben die Weibchen keinen direkten Kontakt mehr zu ihren Nachkommen und dem gelagerten Proviant. Sie können also nicht aktiv sicherstellen, dass dieser nicht von vor allem im Boden ubiquitären Schimmelpilzen verdorben wird, wodurch die Larven verhungern müssten oder selbst von den Schimmelpilzen befallen werden könnten.<sup>6)</sup></p><p>Stattdessen sorgen die Weibchen vor: Sie putzen die gelähmten Bienen ausgiebig und entfernen dadurch Schimmelpilzsporen; sie überziehen sie beim Putzen mit einer Schicht aus hydrophoben Kohlenwasserstoffen und verhindern so, dass die Schimmelpilzsporen genügend Wasser zum Wachsen haben.<sup>7–9)</sup></p><p>Zudem geben die Grabwespen ihren Nachkommen prophylaktisch eine Dosis Antibiotika<sup>10,11)</sup> – sie deponieren Bakterien in deren Brutzelle, die, sobald die Larven sie in ihren Kokon eingesponnen haben, dort einen Substanzcocktail produzieren, der das Wachstum von Schimmelpilzen hemmt (Abbildung 2).<sup>11,12)</sup> Dazu nutzen sie seit inzwischen 68 Millionen Jahren die gleiche Gruppe an Bakterien.<sup>13)</sup></p><figure><img src="https://media.graphcms.com/ZVeL7bnZRLW5gXsypSIQ"><figcaption><label>Abb. 2: </label>A) Ein Bienenwolfweibchen gibt die bakterienhaltige weiße Substanz in ihre Brutzelle. B) Die darin enthaltenen Streptomyceten wurden mit genspezifischen Farbstoffen angefärbt und sind hier in Falschfarben dargestellt. Von der Bienenwolflarve auf ihren Kokon übertragen, produzieren diese Streptomyceten ein Gemisch unterschiedlicher Antibiotikaderivate. C) Mit Massenspektrometrie ermittelte Verteilung der Hauptkomponente Piericidin A1 (links) auf einem Bienenwolfkokon (rechts); wärmere Farben entsprechen größeren Mengen.<sup>11)</sup></figcaption></figure>
<h2>Nur ein Bakterium als Symbiont</h2><p>Wie kommen Bienenwölfe seit so langer Zeit mit nur einem einzigen Bakterium und dessen produzierten Substanzen aus? Was ist innerhalb dieses Zeitraums mit dem Antibiotikacocktail passiert, den die symbiotischen Streptomyceten produzieren? Um diese Fragen zu beantworten, nutzten wir zum einen an eine Hochleistungsflüssigchromatographie gekoppelte hochauflösende Tandem-Massenspektrometrie. Damit untersuchten wir das Antibiotikagemisch von 25 Bienenwolfarten und erstellten genetische sowie statistische Analysen, um die Evolution der Wespen und ihrer symbiotischen Bakterien mit den Antibiotikagemischen und ihrer Umwelt zu vergleichen.<sup>14)</sup></p><p>Beim Vergleichen der Antibiotika mit Massenspektrometrie identifizierten wir mehr Substanzen, als bisher auf Bienenwolfkokons gefunden wurden: Statt 9 Substanzen fanden wir bis zu 43 in einzelnen Proben und bis zu 49 über alle untersuchten Proben hinweg. Diese Substanzen basieren auf drei Grundstrukturen: Es sind Nigericin, einige Derivate von Streptochlorin und 45 Piericidine (Abbildung 3).</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/YDVBoaW7QPm5HptzEOUV"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Durch fünf unspezifische Schritte (gelbe Kreise) während der Biosynthese der Piericidine sowie weitere Modifikationen des primären Produkts der Polyketidsynthase (PKS) entsteht die hohe Diversität an Antibiotika.<sup>14) </sup>Die PKS selbst besteht aus mehreren Modulen definierter Enzymzusammensetzung (etwa AT: Acyltransferase, KS: Ketoreduktase etc.). Rechts: Modifikationen der Grundstruktur von Piericidin A1 in Rot (mal = Malonyl-CoA, mmal = Methyl-Malonyl-CoA).</figcaption></figure>
<h2>Zusammensetzung der Gemische</h2><p>Betrachtet man die Zusammensetzung dieser Antibiotikagemische in unterschiedlichen Bienenwolfarten und ihren Symbionten (Abbildung 4), zeigen sich drei Muster: Alle Bienenwölfe nutzen Piericidine, um sich gegen Schimmelpilze zu verteidigen, die meisten zudem Streptochlorin, allerdings teilweise in fast nicht mehr detektierbaren Mengen. Sie nutzen keine anderen bekannten Antibiotika. Die häufigsten Substanzen sind durchgehend Piericidin A1, B1 und A5. Die Zahl der Substanzen, die von Bienenwölfen genutzt werden, die in Nordamerika vorkommen, unterscheidet sich von denen der Insekten aus Südamerika sowie Europa und Afrika. Diese drei Beobachtungen lassen folgenden Schluss zu:</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/sKpzdFWdSEugSRMmNLBe"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Die relative Häufigkeit einzelner Derivate in Antennen unterschiedlicher Bienenwolfarten aus Europa, Nord- und Südamerika in logarithmischer Heatmap (wärmere Farben = größere relative Häufigkeit im Gesamtgemisch). Piericidin A1, B1 und teilweise A5 sind bei diesen Arten durchgehend die häufigsten Komponenten, viele amerikanische Arten (violette Äste des Dendrograms) haben wesentlich weniger Piericidinderivate.<sup>14)</sup></figcaption></figure>
<p>Beim ursprünglichen Antibiotikagemisch, das die Streptomyceten produzierten, als sich die Symbiose mit den Bienenwölfen etabliert hatte, muss es sich ebenfalls um Piericidine gehandelt haben, hauptsächlich wohl Piericidin A1, B1 oder A5, sowie um Streptochlorin und Nigericin. Es ist nicht auszuschließen, dass andere Substanzen beteiligt waren, die verschwanden, bevor sich die Bienenwölfe in unterschiedliche Arten aufspalteten. Da sie aber nicht erhalten blieben, waren sie vor 68 Millionen Jahren wohl nicht von großer Bedeutung. Zudem ist es unwahrscheinlich, dass sich die Gemische der unterschiedlichen Arten zufällig so ähnlich entwickelt haben sollten und die gleichen Hauptkomponenten aufgenommen oder verloren haben. Daher müssen die heutigen Gemische dem ursprünglichen qualitativ sehr ähneln.</p><h2>Piericidinderivate</h2><p>Wodurch entstand die hohe Diversität an Piericidinderivaten? Verantwortlich ist die Biosynthese der Piericidine. Piericidine werden von einer Typ-I-Polyketidsynthase gebildet; sie durchlaufen also eine linear aufgebaute Maschinerie, die ein Ausgangsmolekül Stück für Stück verlängert (Abbildung 3, S. 959). Nachdem die Polyketidsynthase es freigesetzt hat, wird es noch mehrfach modifiziert, etwa durch einen Ringschluss und an den Seitenketten.<sup>5)</sup> Der Großteil aller Piericidinderivate in den Antibiotikagemischen der Bienenwölfe lässt sich durch einfache Abweichungen innerhalb dieser Synthese erklären. So werden unterschiedliche Ausgangssubstanzen genutzt, die Polyketidkette wird an mehreren Positionen mit zwei unterschiedlichen Molekülen verlängert, der Ringschluss erfolgt vor oder nach der Substitution einer Hydroxy- durch eine Aminogruppe, und die Piericidinseitenkette wird hauptsächlich an ihrer Hydroxy-gruppe modifiziert.<sup>4)</sup></p><p>Warum die beteiligten Enzyme dieser Polyketidsynthase so ungewöhnlich wenig spezifisch sind, lässt sich durch den evolutionären Hintergrund der Bienenwolfsymbiose erklären. Bienenwölfe sind solitäre Insekten, üblicherweise gräbt sich also ein einzelnes Weibchen ein Nest und legt dort Brutzellen für ihre Nachkommen an. Zwar treffen sich die Insekten manchmal, etwa während der Paarung oder wenn sich ein Weibchen in ein fremdes Nest verirrt, aber das ist selten. Dadurch breiten sich innerhalb einer Population kaum Krankheitserreger aus.</p><p>Befallen die Krankheitserreger die Vorräte, die Larve oder einen Kokon, etwa weil sie resistent gegen die genutzten Antibiotika sind, bleiben sie in einer Brutzelle gefangen. Zudem bleiben Bienenwölfe nur für wenige Jahre an einem Ort, da sie offene Sandflächen bevorzugen und sich neue suchen, sobald diese von Pflanzen überwachsen werden. Dadurch gibt es quasi keinen Selektionsdruck auf Schimmelpilze, sich auf Bienenwölfe zu spezialisieren und sich an deren Verteidigung anzupassen. Stattdessen müssen Bienenwölfe ständig mit dem Unbekannten rechnen, sich also gegen alle potenziell im Boden vorkommenden Schimmelpilze verteidigen.<sup>6)</sup> Genau dagegen hilft vermutlich ein möglichst diverses Gemisch an Antibiotika.</p><h2>Fazit</h2><p>Bienenwölfe nutzen die gleichen Antibiotika also deshalb seit so langer Zeit erfolgreich, weil sie diese in einem speziellen Fall einsetzen, in dem die Schimmelpilze nicht von einer Resistenzentwicklung profitieren. Für die Humanmedizin ist dieser Ansatz trotzdem interessant: Es kann sinnvoll sein, anstatt eines einzelnen Breitbandantibiotikums ein Gemisch spezifisch wirkender Substanzen zu verwenden. Und natürlich, sich genau zu überlegen, wie man Antibiotika unter unterschiedlichen Umständen sinnvoll einsetzt.</p><h2>Quergelesen</h2><p>Bienenwolfarten aus Europa, Nord- und Südamerika nutzen wesentlich mehr Piericidinderivate als amerikanische Arten, um ihre Larven vor Schimmelpilzen zu schützen.</p><p>Die ursprünglich genutzten Antibiotikagemische müssen eine ähnliche Zusammensetzung gehabt haben, denn es ist unwahrscheinlich, dass die verschiedenen Arten die gleichen Hauptkomponenten aufgenommen und verloren haben.</p><p>Bienenwölfe nutzen die gleichen Antibiotika deshalb seit so langer Zeit erfolgreich, weil die einzelnen Insekten kaum miteinander in Kontakt treten und sich die Schimmelpilze daher nicht innerhalb der Population ausbreiten können. Sie würden also nicht von einer Resistenzentwicklung profitieren.</p><h2>Vitakasten</h2><p>Tobias Engl, Jahrgang 1980, ist seit 2015 Juniorgruppenleiter am Institut für Organismische und Molekulare Evolutionsbiologe an der Universität Mainz und beschäftigt sich hauptsächlich mit der chemischen und evolutionären Ökologie mikrobieller Symbiosen unterschiedlicher getreide- und holzschädigender Käfer. Er hat an der Universität Regensburg Chemie und Biologie studiert und promovierte im Jahr 2008 über Verteidigungsmechanismen des Europäischen Bienenwolfs gegen Schimmelpilze.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/h0TqQ1a1SwSynH1q7Xj3">

</div><p></p>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
<sup>1 </sup>World Health Organization, Antimicrobial resistance: global report on surveillance., WHO Press, Geneva, Switzerland, 2014</li><li>
<sup>2 </sup>L. V. Florez, P. H. W. Biedermann, T. Engl, M. Kaltenpoth, Nat. Prod. Rep. 2015, 32, 904–936</li><li>
<sup>3 </sup>E. B. Van Arnam, C. R. Currie, J. Clardy, Chem. Soc. Rev. 2017, 47, 1638–1651</li><li>
<sup>4 </sup>J. Piel, Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 338–362</li><li>
<sup>5 </sup>J. Piel, Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 519–538</li><li>
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