Blickpunkt

<h2>Warum CE-MS?</h2>
Um analytische Fragen zu beantworten, sind die Informationen aus der Massenspektrometrie (MS) unverzichtbar. Sie dient als Werkzeug für Übersichtsanalysen, zur sicheren Identifizierung in der klinischen Diagnostik oder in der Metabolomik-Forschung. Allerdings ist eine Kombination mit einem Trennverfahren erforderlich, um die Leistungsparameter der MS voll auszuschöpfen: Denn Proben sind entweder zu komplex und ergeben einen Signalwald als Spektrum, bei der Ionisierung treten Suppressionseffekte auf und diskriminieren einige Analyte, oder die Massengenauigkeit wird negativ beeinflusst, etwa durch Matrixeffekte bei Hochauflösung.1
Schaut man in analytische Laboratorien, so ist die Trennmethode der Wahl HPLC oder zunehmend UHPLC (Ultra High Performance Liquid Chromatography). Hier kann der Anwender aus einem schier endlosen Repertoire an Gerätekonfigurationen und fertigen Methoden wählen. Nur zu leicht übersieht man eine Alternative: die Kapillarelektrophorese (CE).
Die Trennung in der Kapillarelektrophorese basiert nicht auf Gleichgewichtseinstellungen der Analytspezies zwischen flüssiger und stationärer Phase, sondern auf der unterschiedlichen Beweglichkeit geladener Analyte im elektrischen Feld (elektrophoretische Mobilität). Diese hängt von der Ladung und dem hydrodynamischen Radius der Analytmoleküle ab. Beide Parameter werden vom Puffer beeinflusst. Darüber hinaus beeinflusst die Viskosität der Pufferlösung die Trennung.
Insbesondere bei vielen biologisch relevanten Verbindungen, auch im höheren Massenbereich, liefert die CE eine Trenneffizienz, die deutlich höher liegt als die der HPLC. Anwendungen reichen dabei von Neurotransmittern bis zu Oligonucleotiden.
CE-Kapillaren kosten nur einen Bruchteil von HPLC-Säulen und ihre Oberflächenchemie ist gut studiert. Dies ist in der Methodenentwicklung für die Reproduzierbarkeit entscheidend, aber auch bei der Oberflächenmodifizierung für spezielle Analysenprobleme.
Neben der CE entwickelt sich die Chipelektrophorese weiter, wartet aber noch auf ihren kommerziellen Durchbruch. Insbesondere die MS-Kopplung ist noch weit von der Routine entfernt.
Die Kapillarelektrophorese ergänzt also das Spektrum der Trenntechniken für die flüssige Phase um eine effiziente Methode, die sich ohne großen instrumentellen Aufwand aufbauen lässt. Sie kann damit komplementär zur Umkehrphasen-HPLC eingesetzt werden.


<h2>Kopplung von CE und MS</h2>
Seit der ersten erfolgreichen CE-MS-Kopplung Ende der Achtziger Jahre entstanden eine Reihe weiterer Kopplungstechniken. Sie beruhen in der Regel auf der Elektrospray-Ionisation (ESI), die auch die HPLC-MS-Kopplung möglich macht. Die Schwierigkeiten im Vergleich zur HPLC-MS sind zum einen die sehr geringe Volumenfließgeschwindigkeit überwiegend wässriger Elektrolytlösungen in der CE und zum anderen die Erdung. Verschiedene Lösungsansätze wurden dazu entwickelt.2 Am häufigsten eingesetzt wird ein kommerziell erhältlicher Sheath-Liquid-ESI-Sprayer.
Abbildung 1 zeigt den schematischen Aufbau einer CE-MS-Kopplung mit einem solchen Interface: Die Trennkapillare wird am MS-fernen Ende in ein Puffergefäß getaucht. Zur Injektion wird die Kapillare für eine festgelegte Zeit in das Probengefäß überführt. Das elektrische Feld durch die zwischen den Kapillarenden angelegte Hochspannung trennt die Analyte und lässt den elektroosmotischen Fluss (EOF) entstehen, eine Pfropfenströmung (meist) in Richtung Kathode. Am MS-seitigen Ende ist die Kapillare in den Sheath-Liquid-ESI-Sprayer integriert, der konzentrisch um die Kapillare einen zusätzlichen Volumenstrom sowie ein Vernebelungsgas zuführt.
Das Erdungsproblem hat seinen Ursprung in den beiden miteinander gekoppelten Hochspannungskreisen: zum einen den Elektrophoresestromkreis der CE (Abbildung 1, blau), zum anderen den ESI-Stromkreis (Abbildung 1, grün). Liegt der ESI-Sprayer auf Erde (wie in Abbildung 1 dargestellt), erleichtert das die Kopplung erheblich, andernfalls beeinflussen sich die CE- und ESI-Hochspannungen in schwer kontrollierbarer Weise.
Da MS und CE über ein Interface gekoppelt werden, müssen Methodenentwickler noch weitere Parameter berücksichtigen. Während die ESI-Hochspannung und die eingesetzte Sheath Liquid vorwiegend einen Einfluss auf die Ionisierung haben, beeinflusst der Druck des Vernebelungsgases auch die Trennung.3


<h2>Schnelle CE-MS</h2>
CE-MS-Systeme können inzwischen komplett aus kommerziell erhältlichen Komponenten zusammengestellt sein (CE-Gerät mit Autosampler, Kapillare, CE-ESI-Interface, MS). Allerdings leiden solche Systeme infolge der Kapillaren, die apparativ bedingt über 80 cm lang sind, an zeitaufwendigen Analyseläufen, sie dauern zwischen 10 und 90 Minuten. Die Entwicklung der schnellen CE-MS nimmt also eine zentrale Stellung ein. Im Gegensatz zur HPLC, die dazu Hoch- und Höchstdruckpumpen braucht, ist der Schlüssel zur Geschwindigkeit in der CE recht einfach: die Feldstärke.
Für die Trennung relevant ist die Verweilzeit im elektrischen Feld. Wird also die Trennkapillare verkürzt, aber die Hochspannung beibehalten, steigt die Feldstärke (z. B. 1 statt 0,5 kV·cm−1). Gleichzeitig verkürzen sich die Migrationszeiten, aber die Trenneffizienz sinkt nicht oder kaum. Allerdings muss die für die Trenneffizienz ungünstige Joulesche Wärmeentwicklung durch den elektrophoretischen Strom gering bleiben. Dies gelingt durch Kapillaren mit Innendurchmessern unterhalb von 50 µm. Abbildung 2 illustriert diese Zusammenhänge an einem Beispiel aus der Biochemie. Daran ist zu erkennen, dass die CE selbst Analyte, die entgegen dem EOFmigrieren, in etwa einer Minute trennt.


<h2>Nichtwässrige CE-MS (NACE-MS)</h2>
Klassischerweise wird CE in wässrigen Puffersystemen durchgeführt, es ist aber auch möglich und etabliert, nicht-wässrige Elektrolyte auf Acetonitril- oder Metanolbasis zu verwenden. Für die CE-MS-Kopplung wirkt die leichte Verdampfbarkeit der organischen Lösemittel (Acetonitril, Methanol) stabilisierend auf das Elektrospray. Zudem zeichnen sich NACE-MS-Methoden in der Regel durch ein gutes Nachweisvermögen aus. Abbildung 3 vergleicht die Trennung von Antidepressiva mit einem wässrigen (1 M Ameisensäure) und einem nichtwässrigen Elektrolyen (50 mM Ammoniumacetat und 1 M Essigsäure in Acetonitril).


<h2>Injektion mit Elektrochemie</h2>
Aufgrund des Trennprinzips im elektrischen Feld eignet sich die CE zunächst nur für Analyte, die unter den gegebenen pH-Verhältnissen zumindest eine Teilladung tragen. Dies schließt einige Substanzklassen komplett aus. Zwar gibt es mit der mizellaren elektrokinetischen Kapillarchromatographie (MECC) auch eine elektromigrative Trenntechnik für Neutralanalyte. Allerdings bereiten die oberflächenaktiven Zusätze Probleme bei der Ionisierung im Elektrospray, weshalb die MECC-MS-Kopplung nur selten angewendet wird.
Redoxaktive Neutralanalyten lassen sich vielfach elektrochemisch in geladene Spezies umwandeln. Integriert man die elektrochemische Reaktion in den Injektionsprozess (elektrochemisch assistierte Injektion), so kann man MS-kompatible CE-Trennungen von Neutralanalyten realisieren.6
Marco Grundmann, Jahrgang 1984, hat Chemie in Leipzig und Dublin studiert und forscht seit 2008 in der Arbeitsgruppe von Frank-Michael Matysik an neuartigen Injektionskonzepten für die schnelle CE-MS. Frank-Michael Matysik,Jahrgang 1964, ist Professor für analytische Chemie an der Universität Regensburg. Seine Forschungsschwerpunkte liegen auf methodischen Entwicklungen der instrumentellen Analytik. <a href="mailto:frank-michael.matysik@chemie.uni-r.de">frank-michael.matysik@chemie.uni-r.de</a>


— — — Die Kapillarelektrophorese (CE) ist eine Trenn methode mit hoher Trenneffizienz für geladene Analyte, die apparativ weniger aufwendig ist als die HPLC und sich ebenfalls mit der Massenspektrometrie (MS) koppeln lässt.
Die CE-MS-Kopplung funktioniert über ein spezielles Elektrospray-Interface und ist inzwischen für Routineanwendungen einsetzbar.
Aktuelle Entwicklungen in der CE haben die Analysenzeiten verkürzt und das Anwendungsfeld auf ungeladene Analyte erweitert.


— — — Analyte müssen geladen sein:
Nein, eine Partialladung reicht. Aber selbst unpolare Härtefälle können inzwischen behandelt werden (siehe Injektion mit Elektrochemie).
Methodenentwicklung ist zufallsbasiert:
Zwar ist die Theorie zur Optimierung von CE-Methoden weniger verbreitet als in der HPLC, tatsächlich ist sie allerdings simpler. Außerdem gibt es erfolgreiche Modelle zur computergestützten Methodenentwicklung (z. B. Design of Experiment, DOE, oder durch Simulationen7).
Migrationszeiten in der CE haben eine schlechte Präzision:
Die Präzision der Migrationszeiten hängt in der CE vor allem von der Zusammensetzung der Probe und der Konditionierung der Kapillare ab. Dazu gibt es methodische Untersuchungen, die beschreiben, wie eine sehr gute Präzision in der CE zu erreichen ist.8



<ul>
<li>
1 

W. Engewald, GIT 2006, Spezial Separation, 1.
</li>
<li>
2 

 
J. Hernándes-Borges, 
C. Neusüß, 
A. Cifuentes, 
M. Pelzing, 
<source>Electrophoresis 
(2004), 
25, 
2257–<lpage>2281.</lpage>
</li>
<li>
3 

 
M. Grundmann, 
F.-M. Matysik, 
<source>Anal. Bioanal. Chem. 
(2011), 
400, 
269–<lpage>278.</lpage>
</li>
<li>
4 


M. Grundmann, 
M. Rothenhöfer, 
G. Bernhardt, 
A. Buschauer, 
F.-M. Matysik, 
<source>Anal. Bioanal. Chem., 
2011, DOI: 10.1007/s00216—011—5254—2.

</li>
<li>
5 


Y. Sasajima, 
L. W. Lim, 
T. Takeuchi, 
K. Suenami, 
K. Sato, 
Y. Takekoshi, 
<source>J. Chromatogr. A, 
2010, 
1217, 
7598—<lpage>7604</lpage>.

</li>
<li>
6 

 
R. Scholz, 
F.-M. Matysik, 
<source>Analyst 
(2011), 
136, 
1562–<lpage>1565.</lpage>
</li>
<li>
7 

PeakMaster Software, Karls-Universität Prag, Prof. Gaš, <a href="http://web.natur.cuni.cz/gas/" target="_blank">http://web.natur.cuni.cz/gas/</a>.
</li>
<li>
8 

 
H. Wätzig, 
S. Kaupp, 
M. Graf, 
<source>Trends Anal. Chem. 
(2003), 
22, 
588–<lpage>604.</lpage>
</li>
</ul>

Artikel

CE ergänzt HPLC: Kapillarelektrophorese‐Massenspektrometrie

Warum CE-MS? Um analytische Fragen zu beantworten, sind die Informationen aus der Massenspektrometrie (MS) unverzichtbar. Sie dient als Werkzeug für Übersichtsanalysen, zur sicheren Identifizierung in der klinischen Diagnostik oder in der Metabolomik-Forschung. Allerdings ist eine Kombination mit...

Sauberes Grundwasser ist nicht nur aus Sicht des Gewässerschutzes, sondern auch für Wasserversorger und damit für die Allgemeinheit ein wichtiges Anliegen — denn Grundwasser ist eine unserer wertvollsten Trinkwasserressourcen. Landwirtschaft, Haushalte, Industrie und Verkehr tragen alle in unterschiedlichem Maß zur Belastung von Gewässern und letztendlich auch von Grundwasser bei. Um Einträge von Chemikalien und pathogenen Mikroorganismen ins Grundwasser möglichst gering zu halten, sind daher Kenntnisse über die Beiträge der verschiedenen Verschmutzungsquellen unerlässlich.
Häusliche Abwässer beispielsweise enthalten einen Cocktail aus Arzneimitteln, Bioziden, Wasch- und Reinigungsmitteln oder Körperpflegeprodukten. Nicht alle diese Verbindungen werden in Abwasserreinigungsanlagen entfernt, somit gelangen einige durch die Einleitung von gereinigtem Abwasser in Oberflächengewässer und teilweise bis ins Grundwasser. Der Abwasseranteil in den Gewässern lässt sich anhand von Indikatoren qualitativ und quantitativ erfassen.
Auf der Suche nach dem perfekten chemischen Abwasserindikator haben wir Inhaltsstoffe aus Nahrungsmitteln, Getränken und Genussmitteln unter die Lupe genommen, darunter Koffein, Nikotin und Süßstoffe.


<h2>Koffein</h2>
Koffein wird in beträchtlichen Mengen mit Kaffee, Tee und Cola konsumiert und teils mit dem Urin wieder ausgeschieden. Somit gelangt es ins häusliche Abwasser, und zwar in Konzentrationen zwischen 20 und 50 µg·L−1. 1_1 Dies ist für organische Mikroverunreinigungen relativ hoch. Koffein wird jedoch in Abwasserreinigungsanlagen gut abgebaut (meist &gt; 99 %).1_1 Deshalb eignet es sich nicht als Indikator für gereinigte, häusliche Abwässer, aber ausgezeichnet für ungereinigte Abwässer. Diese gelangen bei starken Niederschlägen in die Gewässer, wenn die Kapazität von Regenrückhaltebecken in Gebieten mit Mischkanalisationssystemen nicht ausreicht und entlastet werden muss.1_2 Im Einzugsgebiet des Greifensees (Kanton Zürich) gelangen beispielsweise etwa 2 bis 3 Prozent der häuslichen Abwässer durch Hochwasserentlastungen direkt in die Vorfluter und anschließend in den See.1_2


<h2>Nikotinmetabolit Cotinin</h2>
Nikotin, ein weiteres Beispiel, wird ebenfalls in großen Mengen mit Zigaretten und anderen Tabakwaren konsumiert. Die Substanz wird in der Leber unter anderem zu Cotinin metabolisiert, das schließlich im häuslichen Abwasser in Konzentrationen von 1 bis 3 µg·L−1 nachweisbar ist.1_3 Wie Koffein wird auch Cotinin in Abwasserreinigungsanlagen gut abgebaut und gelangt primär mit ungereinigtem Abwasser in Oberflächengewässer.1_3 Die resultierenden Konzentrationen sind allerdings fast eine Größenordnung niedriger als jene von Koffein. Im Grundwasser hingegen sind Koffein und Cotinin wegen ihrer guten Abbaubarkeit kaum nachzuweisen.
Ein idealer Abwasserindikator für Grundwasser muss also eine gewisse Persistenz aufweisen.


<h2>Künstliche Süßstoffe</h2>
Als weitere Indikatorkandidaten haben wir künstliche Süßstoffe untersucht. Zwei Vertreter, Cyclamat und Saccharin, verhalten sich ähnlich wie Koffein und Cotinin: In Abwasserreinigungsanlagen werden sie gut abgebaut und gelangen mit dem Abwasser in die Oberflächengewässer, kaum aber bis ins Grundwasser.
Ein weiterer Süßstoff, das Acesulfam, ist hingegen fast ubiquitär in Oberflächengewässern und sogar im Grundwasser nachweisbar.1_4 Acesulfam ist Bestandteil zahlreicher Light-Getränke und -Lebensmittel und hat eine rund 200 Mal stärkere Süßkraft als Kristallzucker. Der globale, jährliche Konsum liegt schätzungsweise bei rund 4000 Tonnen.1_5 Acesulfam wird im menschlichen Körper kaum metabolisiert und fast quantitativ wieder ausgeschieden, gelangt also ins häusliche Abwasser. Die Konzentrationen im ungereinigten Abwasser (12 bis 43 µg·L−1)1_4 ähneln jenen von Koffein. Im Gegensatz zu Koffein passiert Acesulfam die Reinigungsstufen in Kläranlagen unverändert, so dass die Konzentrationen im gereinigten Abwasser praktisch gleich hoch sind (14 bis 46 µg·L−1).1_4
Folglich ist Acesulfam auch in solchen Oberflächengewässern nachweisbar, in die Abwasser eingeleitet wird. Die Konzentrationen nehmen dabei proportional zur Abwasserbelastung eines Gewässers zu (Abbildung 1): Während der Süßstoff in Bergseen nicht nachweisbar ist, werden in Schweizer Mittellandseen Konzentrationen bis rund 3 µg·L−1 gemessen.1_4 Je dichter besiedelt das Einzugsgebiet eines Sees, je kleiner sein Volumen und je langsamer der Wasseraustausch, desto höher sind die Konzentrationen. Acesulfam eignet sich demnach auch in quantitativer Hinsicht als Abwasserindikator.
Eine weitere Eigenschaft macht Acesulfam auch zu einem exzellenten Abwasserindikator im Grundwasser: Die hydrophile Verbindung bindet kaum an Sedimente, Boden und Gesteine und ist daher im Untergrund sehr mobil (chemische Struktur, siehe Abbildung 1).


<h2>Acesulfam im Grundwasser</h2>
In einem umfangreichen Monitoring, das in der Schweiz im Kanton Zürich durchgeführt wurde, war Acesulfam denn auch in 65 Prozent der Grundwasserproben nachweisbar (&gt; 0,01 μg·L−1).1_4 Die höchsten Konzentrationen (bis 4,7 μg·L−1) wurden in Grundwasserleitern gefunden, in die beträchtliche Mengen von Flusswasser mit hoher Abwasserbelastung infiltrieren. Abbildung 2 illustriert das Ausmaß der Infiltration von Flusswasser ins Grundwasser an einer Linie von Messpunkten quer durch das Thurtal. Grundwasser in unmittelbarer Nähe zur Thur enthält deutlich mehr Acesulfam (0,52 μg·L−1) als Grundwasser in 700 m (0,15 μg·L−1) und 1400 m (&lt;0,01 μg·L−1) Entfernung vom Fluss. Dies ist primär auf die zunehmende Verdünnung des infiltrierenden Flusswassers zurückzuführen und nicht auf Abbau von Acesulfam im Grundwasserleiter.
Bis zu 20 Prozent des Grundwassers in den untersuchten Proben stammt ursprünglich aus Abwasserreinigungsanlagen, wie die Acesulfam-Konzentrationen an gewissen Grundwasserpumpstationen zeigen. Da Grundwasser oft nicht weiter aufbereitet werden muss, wurde Acesulfam auch in Trinkwasserproben in Konzentrationen bis 2,6 μg·L−1 gefunden.1_4 Diese Konzentrationen sind allerdings weit unterhalb der Geschmacksschwelle des Süßstoffs (etwa 10 mg·L−1). Oxidative Trinkwasseraufbereitung mit Ozon eliminiert 85 bis 95 Prozent des Acesulfams.1_4


<h2>Analytik</h2>
Die verwendete Analysenmethode für Acesulfam basiert auf Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie. Eine Probenanreicherung ist nicht erforderlich.
Filtrierte Wasserproben werden mit isotopenmarkiertem, internem Standard versetzt (Acesulfam-D4), auf einer C18-Säule chromatographisch getrennt, mit Electro-Spray ionisiert und im Selected-Reaction-Monitoring-Modus analysiert.1_4 Die Analyse dauert weniger als eine halbe Stunde.


<h2>Fazit</h2>
Acesulfam erfüllt alle Kriterien für einen chemischen Indikator für gereinigtes häusliches Abwasser in Oberflächengewässern und Grundwasser: Der Süßstoff ist quellenspezifisch für Haushalte, da er nur in Getränken, Nahrungsmitteln und manchen Konsumprodukten wie Zahnpasta vorkommt, zeigt die Abwasserbelastung eines Gewässers nicht nur qualitativ, sondern auch quantitativ an (Korrelation in Abbildung 1) und ist zudem sehr empfindlich und rasch analysierbar. Bei einer Nachweisgrenze von um die 0,01 μg·L−1 können bereits geringe Spuren von etwa 0,05 Prozent häuslichem Abwasser in Gewässern nachgewiesen werden. Acesulfam ist schließlich persistent und hydrophil genug, um bis ins Grundwasser und Trinkwasser zu gelangen (Abbildung 3).
Ignaz J. Buerge, Jahrgang 1969, und Thomas Poiger, Jahrgang 1964, sind nach Promotion in Umweltchemie als wissenschaftliche Mitarbeiter in der Forschungsgruppe Pflanzenschutzchemie an der landwirtschaftlichen Forschungsanstalt Agroscope in Wädenswil tätig. <a href="mailto:ignaz.buerge@acw.admin.ch">ignaz.buerge@acw.admin.ch</a>


<h2>— — — MS-Assay für Botulinumtoxin</h2>
Die Arbeitsgruppe von Brigitte Dorner am Robert-Koch-Institut (RKI) nutzt den von John Barr et al. entwickelten Endopeptidase-MS-Assay2_1 [siehe Nachr. Chem. 2011, 59, 980, Abbildung 5 von Skadi Kull] für die Charakterisierung neuer Subtypen des neurotoxischen Botulinumtoxin (BoNT). Der massenspektrometrische Assay ist genauso empfindlich wie der Standard-Mausbioassay und hat das Potenzal, diesen zu ersetzen.
<ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.rki.de" target="_blank">www.rki.de</a></ext-link>


<h2>Sensoren für CO2 im Meer</h2>
Sensoren, die den pH-Wert und die Alkalinität von Meerwasser erfassen, hat Steffen Aßmann am Institut für Küstenforschung des Helmholtz-Zentrums Geesthacht entwickelt. Die Geräte sollen in Ferryboxen installiert werden, dies sind autonom arbeitende Messsysteme auf Schiffen mit festen Routen wie Fähren und Containerfrachtern. Die Sensoren sollen so weltweit die Versauerung der Ozeane durch CO2 erfassen.
<ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.hzg.de" target="_blank">www.hzg.de</a></ext-link>, <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.ferrybox.de" target="_blank">www.ferrybox.de</a></ext-link>


<h2>Test auf Krankenhauskeim</h2>
Ein Screening-Verfahren auf antibiotikaresistente Klebsiella pneumoniae haben niederländische und deutsche Wissenschaftler entwickelt. Dazu sequenzierten Mikrobiologen um Dag Harmsen, Universität Münster, das Genom des Bakteriums mit einer Torrent Personal Genome Machine (PGM). Für den Test arbeiteten die Wissenschaftler mit Bioinformatikern aus Großbritannien und den USA zusammen. Im Frühjahr hatten sich Patienten eines Rotterdamer Krankenhauses mit K. pneumoniae Oxa-48 infiziert.
<ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21799941" target="_blank">www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21799941</a></ext-link>



<ul>
<ul>
<li>
1_1 

 
I. J. Buerge, 
T. Poiger, 
M. D. Müller, 
H.-R. Buser, 
<source>Environ. Sci. Technol. 
(2003), 
37, 
691–<lpage>700.</lpage>
</li>
<li>
1_2 

 
I. J. Buerge, 
T. Poiger, 
M. D. Müller, 
H.-R. Buser, 
<source>Environ. Sci. Technol. 
(2006), 
40, 
4096–<lpage>4102.</lpage>
</li>
<li>
1_3 

 
I. J. Buerge, 
M. Kahle, 
H.-R. Buser, 
M. D. Müller, 
T. Poiger, 
<source>Environ. Sci. Technol. 
(2008), 
42, 
6354–<lpage>6360.</lpage>
</li>
<li>
1_4 

 
I. J. Buerge, 
H.-R. Buser, 
M. Kahle, 
M. D. Müller, 
T. Poiger, 
<source>Environ. Sci. Technol. 
(2009), 
43, 
4381–<lpage>4385.</lpage>
</li>
<li>
1_5 

International Sugar Organization, Sugar Substitutes: Recent Developments and Outlook, London, 2008.
</li>
</ul>
<ul>
<li>
2_1 

 
J. R. Barr, 
H. Moura, 
A. E. Boyer et al., 
<source>Emerg. Infect. Dis. 
(2005), 
11, 
1578.
</li>
</ul>
</ul>

Artikel

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