Magazin

Morgens nach dem Aufstehen lassen sich Organiker wie Anorganiker vom Duschvorhang mit aufgedrucktem Periodensystem (Abbildung oben) inspirieren, ihren Kaffee mahlen sie im Porzellanmörser, und trinken ihn dann aus dem Becherglas.1
Beim Outfit hat der Chemiker die Qual der Wahl: Soll es heute die Krawatte mit den stöchiometrischen Gleichungen oder die für Biotechniker sein (Abbildung links)? Die Chemikerin von Welt wird zur Molekülkette greifen: An einem Halsreifen hängen Vials mit 8-mm-Rollrand, verschlossen mit einer Bördelrandlochkappe aus Aluminium inklusive eines Naturkautschuk-PTFE-kaschierten Septums und gefüllt mit bunten Zuckerperlen.1
Wenn es bei den Kollegen zwölfe schlägt, zeigt die Chemikeruhr Magnesium (Abbildung unten). Zumindest die ersten zwölf Elemente des Periodensystems führen solche Uhren immer wieder vor Augen. Das gesamte Periodensystem aber liefert die Tastatur des Chemietaschenrechners Chemcode.1
Am Nachmittag gibt es Chemikerkekse (siehe Titelbild), gebacken mit Labcutter Science Cookie Cutters, entwickelt von amerikanischen Studenten, für die Praxis getestet von einer Anthropologin in Seattle (Abbildung unten) und beziehbar über die Einkaufsportale Think geek und Amazon.2—5
Zum Entspannen ließe sich vor einem Ölgemälde mit Polypropylenkette von Michael Gril aus Neunkirchen meditieren. Bis zu dieser neuen chemischen Erfahrung ist allerdings mit drei Monaten Lieferzeit zu rechnen.1
Zur guten Nacht fragt sich dann mancher: Wie sehen Mundgeruch (Abbildung unten, grün) und Fußpilz (orange) aus? Sind Syphilis (rosa) und Staphylokokken (blau) wirklich so abstoßend? Millionenfach vergrößerte Mikroben bieten sich als Kuscheltiere an.6


<h2>— — — Der Nobelpreis 2010 im Spiegel der Presse</h2>
Meldungen vom 6. Oktober 2010 anlässlich Vergabe des Chemie-Nobelpreises an das Forscher-Trio Heck, Negishi und Suzuki zeigen die weitreichende Sachkenntnis der deutschen Presse:
Frankfurter Allgemeine — Zeitung für Deutschland
“Doch Kohlenstoff ist recht stabil und reagiert deshalb üblicherweise nur schwer mit Seinesgleichen und anderen Substanzen, was lange Zeit eine Hürde für die synthetische Chemie darstellte.”
“Vier Jahre später hatte Heck sein Verfahren an der University of Delaware in Newark so verfeinert, dass es als Heck-Reaktion bekannt wurde und breite Anwendung bei der Herstellung von Kunststoffen fand.”
Spiegel online
“Die Heck-Reaktion, Negishi-Reaktion und Suzuki-Reaktion ermöglichen es Kohlenstoff-Atomen, sich auf Palladium-Atomen zusammenzufinden.”
Die Suzuki-Kupplung führe “zu Flüssigkristallen für Displays oder Leuchtdioden.”
Die Zeit
“Allerdings ist es knifflig, stabile Kohlenstoffatome miteinander zu verbinden. Anfangs entstanden in den Reagenzgläsern der Chemiker nur sehr einfache Moleküle. Bis es den diesjährigen Nobelpreisträgern gelang, dieses Problem mit ihrer palladiumkatalysierten Kreuzkupplung zu lösen.”
“Dank der Suzuki-Kupplung kombiniert die chemische Industrie Kohlenstoffatome zu flüssigen Kristallen. Die werden vor allem in Computerbildschirmen und Leuchtdioden verbaut.”
Klaus Griesar, Darmstadt



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Artikel

Chemie rund um die Uhr

Morgens nach dem Aufstehen lassen sich Organiker wie Anorganiker vom Duschvorhang mit aufgedrucktem Periodensystem (Abbildung oben) inspirieren, ihren Kaffee mahlen sie im Porzellanmörser, und trinken ihn dann aus dem Becherglas.1 Beim Outfit hat der Chemiker die Qual der Wahl: Soll es heute die...

Blickpunkt

Guaninnucleotid-bindende (G-) Proteine sind an Signalketten beteiligt, etwa beim Sehprozess, bei der Geschmacks- und Geruchswahrnehmung sowie bei der Umsetzung von Hormonsignalen. Die G-Proteine empfangen ihre Anweisungen von in die Zellmembran eingelagerten Rezeptoren, die folgerichtig G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G protein coupled receptor, GPCR) heißen.
Ein wichtiger und gut erforschter Rezeptor dieser Art ist das Sehpigment in den Stäbchenzellen des Auges, das Rhodopsin (auch Sehpurpur genannt). Licht schaltet dieses zwischen vollständig inaktivem und aktivem Zustand um. Vollständig aktiv heißt die Molekülform, die dann ihrerseits das zugehörige G-Protein, in diesem Fall das Transducin, aktiviert. Der Schalter, der dies ermöglicht, ist die durch Absorption eines einzelnen Photons ausgelöste Isomerisierung des Cofaktors Retinal von der 11-cis-Konformation in die all-trans-Konformation. Aufgrund dieser günstigen Voraussetzung sind beide Zustände des Rhodopsins bis ins Detail charakterisiert.
Allerdings ist Rhodopsin ein untypischer Einzelfall. Die Mehrheit der mehr als 800 im menschlichen Genom codierten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren reagiert nicht auf Licht, sondern auf die Anwesenheit von Molekülen, wie molekulare Botenstoffe (Hormone, Neurotransmitter) oder Geschmacks- und Geruchsstoffe. Daher ist es nicht so einfach wie beim Rhodopsin, den aktivierten Zustand des Rezeptors in Reinform zu erhalten und zu charakterisieren. Gelungen ist dies jetzt erstmals mit einem Rezeptor, der unter anderem das Stresshormon Adrenalin erkennt: dem b2-Adrenozeptor, dessen nichtaktivierte Kristallstruktur seit dem Jahr 2007 bekannt ist.
Im Gegensatz zum Rhodopsin reicht bei Adrenozeptoren die Gegenwart des Signals allein nicht aus, um den Rezeptor in den aktiven Zustand zu versetzen. Zusätzlich muss das nachgeschaltete G-Protein, in diesem Fall GS, bereits gebunden vorliegen. Dies ergab die Infrarotspektroskopie an suspendierten Membranvesikeln.
Kristallisiert man aber den Rezeptor zusammen mit dem aktivierenden Molekül und dem G-Protein, so findet sich im Kristall immer noch die inaktive Form. Dies zeigten die Arbeitsgruppen von Brian Kobilka an der Stanford-Universität1 und von Christopher Tate am MRC Labor für Molekularbiologie in Cambridge2 unabhängig voneinander mit ihren Strukturanalysen.


<h2>Hilfreicher Lama-Antikörper</h2>
Der Durchbruch zur Struktur des aktivierten Rezeptors gelang Kobilkas Arbeitsgruppe mit einer erst in den 90er Jahren entdeckten Kuriosität der Natur, dem Schwere-Ketten-Antikörper der Camelidae, also der Tierfamilie, zu der die Kamele, Dromedare und Lamas gehören.
Bei einem zunächst fehlgeschlagen scheinenden Praktikumsversuch fanden Studenten an der Freien Universität Brüssel damals Antikörper, die statt dem üblichen Quartett aus zwei schweren und zwei leichten Ketten ausschließlich zwei schwere Ketten enthielten. Diese Entdeckung erwies sich als außerordentlich nützlich, da bei normalen Antikörpern die Bindungsstelle für das Antigen (also den Fremdstoff, den das Immunsystem mit dem Antikörper identifiziert und bekämpft) aus zwei Molekülen besteht, nämlich aus einem Abschnitt der schweren und einem der leichten Kette. Bei den einfacher strukturierten Antikörpern der Camelidae hingegen besteht die Bindungsstelle ausschließlich aus einer Region der schweren Kette. Für biochemische und biotechnische Anwendungen ergibt sich daraus die Chance, die antigenbindende Domäne eines solchen Antikörpers als Miniatur-Antikörper (Nanobody) einzusetzen.
Einen solchen Nanobody erzeugte Kobilkas Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit Forschern von der Freien Universität Brüssel. Die Forscher immunisierten ein Lama mit Phospholipidvesikeln, welche den Adrenalin-Rezeptor und dessen Agonisten enthielten, und erhielten mehrere Antikörper gegen den Rezeptor. Einer von ihnen, den die Forscher in seiner auf 14 kDa reduzierten Form Nb80 tauften, erwies sich als besonders vielversprechend, da er sich in Bindungsstudien genauso verhielt wie das entsprechende G-Protein.
Kristallisation des Rezeptors in Anwesenheit von Nb80 und des Agonisten BI 167107 von Boehringer Ingelheim ergab dann eine Struktur, die von der in anderen Studien erhaltenen inaktiven Konformation deutlich abweicht, und vermutlich dem natürlichen aktiven Zustand nahekommt.


<h2>Kleine und große Unterschiede</h2>
Vergleichsuntersuchungen zwischen der aktiven und der inaktiven Konformation zeigen sowohl kleine als auch große Unterschiede. Die größten Veränderungen beobachtet man auf der inneren, also dem Cytoplasma zugewandten Seite der Membran. Dort ordnen sich die Enden der Helices deutlich anders an, es kommt zu Verschiebungen von bis zu 11 Å. Ein Prolinrest in der Helix TM6 dient dabei als Scharnier, um das sich die Struktur dreht (Abbildung 1).
Besonders für Lehrbuchautoren ist es beruhigend zu erfahren, dass diese drastischen Bewegungen weitgehend mit den entsprechenden Vorgängen bei der Aktivierung des Rhodopsins übereinstimmen. Auch wenn diese bereits viel besser untersuchte Lichtantenne einen Sonderfall darstellt, so scheinen doch die molekularen Bewegungen, mit denen der Rezeptor auf das aktivierende Signal reagiert, recht ähnlich zu sein.
Die Veränderungen in der Bindungstasche für den Liganden (Agonisten) sind hingegen vergleichsweise bescheiden. Unklar ist außerdem, wie die Anwesenheit der beiden Bindungspartner die größeren Strukturumordnungen an der Innenseite der Membran bewirkt. Weitere Aufschlüsse über die subtilen Wechselwirkungen der Liganden mit der Bindungstasche gibt die Arbeit aus Cambridge,2) bei der mehrere Liganden zum Vergleich vorliegen (obwohl nicht in der aktiven Konformation).


<h2>Ausblick</h2>
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind Ziele für etablierte und neue Medikamente. So wirken Betablocker auf βb-Adrenozeptoren wie den hier diskutierten b2-Adrenozeptor; es handelt sich also um b-Adrenozeptor-Antagonisten. Antihistaminika hemmen die Histaminrezeptoren, die ebenfalls G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind. Ein verbessertes Verständnis der strukturellen Grundlagen ihrer Funktion wird die Entwicklung neuer, spezifischerer (und damit nebenwirkungsarmer) Medikamente unterstützen.
Darüber hinaus handelt es sich bei den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren um ein wichtiges Gebiet des fundamentalen biochemischen Verständnisses von Kommunikationsprozessen im menschlichen Körper und in anderen Säugetieren. Zum Beispiel wurde der Rezeptor für salzigen Geschmack erst vor gut einem Jahr aufgespürt.4 Auch die molekularen Antennen für die anderen Geschmacksrichtungen sind erst seit der Jahrtausendwende identifiziert und sind lange nicht umfassend erforscht.
Vielleicht bewährt sich der geniale Trick mit dem Lama-Antikörper auch bei anderen Rezeptoren.
Michael Groß, promovierter Biochemiker, arbeitet als freier Wissenschaftsautor in Oxford, England. <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.michaelgross.co.uk" target="_blank">www.michaelgross.co.uk</a></ext-link>, <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.proseandpassion.com" target="_blank">www.proseandpassion.com</a></ext-link>



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1 

 
D. M. Rosenbaum, 
C. Zhang, 
J. A. Lyons et al., 
<source>Nature 
(2011), 
469, 
236.
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2 

 
T. Warne, 
R. Moukhametzianov, 
J. G. Baker et al., 
<source>Nature 
(2011), 
469, 
241.
</li>
<li>
3 

 
S. G. F. Rasmussen, 
H.-J. Choi, 
J. J. Fung et al., 
<source>Nature 
(2011), 
469, 
175.
</li>
<li>
4 

 
J. Chandrashekar, 
C. Kuhn, 
Y. Oka et al., 
<source>Nature 
(2010), 
464, 
297.
</li>
<li>
5 

 
S. R. Sprang, 
<source>Nature 
(2011), 
469, 
173.
</li>
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