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Prof.Dr.

Der genetische Code fast aller auf der Erde lebenden Organismen wird mit Ausnahme einiger RNA-Viren durch das DNA-Molekül kodiert. Die Information liegt vor als Sequenz der vier Basen Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) and Thymin (T). Während also ein Computerprogramm auf dem Code (0) oder (1) aufbaut, zeichnen sich Lebewesen durch einen Vier-Buchstaben-Code aus. Wir Menschen besitzen in jeder unserer Zellen ein DNA-Molekül von etwa ein bis zwei Metern Länge, das aus zirka 4·109 Basenpaaren aufgebaut ist.
Vor dem Hintergrund der Länge und der Komplexität des DNA-Moleküls, das neben den Heterozyklen auch noch pro Base eine Desoxyribofuranose und eine Phosphodiestergruppe enthält, ist es nicht erstaunlich, dass jeden Tag in jeder Zelle Molekülschäden an der DNA auftreten. Man schätzt die Zahl dieser Schäden pro Zelle und Tag auf zwischen 10 000 und 50 000. Hierzu gehören oxidative Schäden wie das 8oxo-dG und FaPy-dG, UV-Schäden wie der CPD-Schaden und auch Schäden durch andere chemische Verbindungen, etwa Cisplatinschäden, die bei einer Chemotherapie mit Cisplatin entstehen (Abbildung). Diese Schäden muss der Organismus reparieren. Für die Aufklärung der dabei ablaufenden chemischen Prozesse erhalten dieses Jahr Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar den Nobelpreis für Chemie.


<h2>Basen-Exzisionsreparatur</h2>
Die DNA-Basen selbst sind nicht beliebig stabil. Die Base Cytosin zum Beispiel deaminiert selten, aber bei den vielen Cytosinen im DNA-Strang dann eben doch merklich zu Uracil (Abbildung).1 Da Cytosin mit Guanin gepaart vorliegt (C:G) entsteht durch diese Deaminierung eine U:G-Fehlpaarungstelle (Abbildung). Tomas Lindahl war es, der entdeckte, dass ein spezielles DNA-Reparaturenzym solche Fehlpaarungsstellen erkennt und als Folge das Uracil aus dem Genom entfernt.2 Da in der DNA anders als bei der RNA kein Uracil als Base vorkommt, fällt es dem Enzym leicht, Uracil zu erkennen und zu entfernen. Die Uracil-DNA-Glykosylase ist eines von vielen DNA-Reparaturenzymen, das Schäden im Genom aufspürt und dann die Reparatur einleitet.
Heute sind viele weitere Reparatur-Glykosylasen bekannt, die jeweils andere Schäden wie das 8oxo-dG oder das FaPy-dG im Genom erkennen. Allen gemeinsam ist, dass sie die geschädigte Base aus der Helix heraus in eine spezielle aktive Tasche drehen, um dann die Base in einer SN2-Reaktion zu entfernen. Durch nachfolgende Prozesse, die entweder die Glykosylase selbst oder eine andere Endonuklease ausführt, wird dann der Zucker aus dem DNA-Duplex durch Hydrolyse der Phosphodiesterbrücken entfernt. Es bildet sich eine abasische Stelle, in die ein frisches, ungeschädigtes Nukleotid eingeführt wird. Tomas Lindahl ist es zu verdanken, dass diese Basen-Exzisionsreparaturprozesse heute gut verstanden sind.


<h2>Fehlpaarungsreparatur</h2>
Im DNA-Molekül können die Basen neben den tautomeren Strukturen, die wir kennen und die der Watson-Crick-Basenpaarung zugrunde liegen, weitere tautomere Formen annehmen (Abbildung, S. 1065).3 Die Watson-Crick-Tautomere sind zwar die bei weitem dominierenden Strukturen, dennoch: Wenn während des Genom-Kopierprozesses die als Templat fungierende Base zufällig eine andere tautomere Form annimmt, so paart die DNA-Polymerase als Kopierenzym dieses seltene Tautomer mit einer falschen Base. So tautomerisiert beispielsweise die Base Thymin mitunter in die Enolform. Dieses Tautomer kann dann mit G statt A paaren. Als Folge treten beim Kopierprozess T:G-Fehlpaarungen auf. Erneut ist es die schiere Länge des DNA-Moleküls, die dazu führt, dass selbst unwahrscheinliche und selten vorkommende Prozesse am Ende zum Problem werden.
Paul Modrich verdanken wir die zentralen Erkenntnisse, wie die Zelle mit solchen Kopierfehlern umgeht.4 Für die Zelle ist es nämlich ein großes Problem zu erkennen, welche der Basen im Basenpaar T:G denn nun der Fehler ist. Zum Glück methylieren beim Menschen spezielle Enzyme einige Cytosine im DNA-Doppelstrang mit der Zeit in den Zellen an der C5-Position zu 5mC. Während des Kopierprozesses werden aber nur unmethylierte Cytosine von der Polymerase in den neusynthetisierten Strang eingebaut. Hier liegt der Schlüssel dazu, wie die Fehlpaarungsreparatur (mismatch repair) erkennt, welche Base die Falsche ist. Das Reparatursystem besteht aus den drei Enzymen MutS, MutH und MutL. Es bindet spezifisch an den DNA-Strang, der nur unmethylierte Cytosinbasen enthält. Dieser muss der frisch synthetisierte sein. Dann wird an der Fehlpaarungsstelle gezielt diejenige Base herausgeschnitten, die im unmethylierten Strang vorliegt. So einfach diese Differenzierung klingt — beim Menschen zum Beispiel über die methylierten Cytosine —, so komplex sind die Vorgänge im einzelnen. Bis heute sind sie nicht vollständig verstanden.


<h2>Weitere Reparaturprozesse</h2>
Neben den geschilderten DNA-Schäden entstehen weitere im DNA-Duplex durch Strahlung oder Chemikalien wie Cisplatin. UV-Licht zum Beispiel führt gerade bei den Pyrimidinbasen C und T zu spezifischen UV-Schäden, wenn diese Pyrimidine übereinander im Strang vorliegen. Zwei T-Basen reagieren dann unter anderem in einer [2π+2π]-Cycloaddition zu Cyclobutanpyrimidin-Dimer-Schäden (CPD), die für das Absterben von Zellen nach UV-Bestrahlung, etwa bei einem Sonnenbrand, verantwortlich sind.5
Aromatische Nitroverbindungen werden in unserem Körper zu Aminen reduziert und dann acetyliert. Der Austritt einer Acetylgruppe führt zu Nitreniumionen, die gerne mit den DNA-Basen zu Bulky-adduct-DNA-Schäden reagieren. Die Reparatur all dieser Schäden ist ausgesprochen komplex. Für die CPD-Schäden gibt es erneut spezielle Reparatur-Glycosylasen. In Pflanzen, die dem Licht immer ausgesetzt sind, scheint die Reparatur über das Herausschneiden der Basen aber zu schwierig zu sein. Die Schadensdichte ist wohl einfach zu hoch, und eine Reparatur erfordert eine riesige Menge an DNA-Strangbrüchen.
Um die Reparaturprozesse, die solche UV-Schäden entfernen, hat sich Aziz Sancar verdient gemacht. Er untersuchte unter anderem als erster die DNA-Photolyase-Enzyme mechanistisch, die speziell UV-Schäden erkennen und reparieren.5 Diese Enzyme reparieren die Schäden über ausgeklügelte Mechanismen direkt: Nach dem Erkennen der Schäden klappen sie diese aus dem Duplex heraus in die aktive Tasche.6 Hier kommen sie in Kontakt mit einem FAD-Kofaktor, der reduziert und deprotoniert vorliegen muss. Dieser DNA-Enzymkomplex wartet nun auf die Belichtung der Zellen mit Sonnenlicht. Licht der Wellenlängen 350 bis 400 nm wird vom Enzym absorbiert. Dies löst einen Elektronentransfer vom Kofaktor auf den DNA-Schaden aus, der dadurch reduziert wird. Als Radikalanion fragmentiert der Cyclobutanring dann, und dies erlaubt dann nach der Rückübertragung des donierten Elektrons die Reparatur. Weil die Schäden in der DNA-Doppelhelix direkt repariert werden, heißen derartige Prozesse direkte Reparatur.
Ein anderer Reparaturprozess, der vor allem beim Menschen sehr wichtig ist und uns hilft, nicht nur Photoschäden sondern auch Bulky-adducts- und Cisplatin-Schäden aus dem Genom zu entfernen, ist die Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER). Bei dieser wird um den Schaden herum ein ganzes Stück DNA entfernt, sodass nachfolgend eine komplexe Neusynthese von DNA erforderlich ist. Dieser Reparaturprozess benötigt viele spezifische Proteine, und bis heute ist nicht geklärt, wie genau das NER-System die Schäden in der DNA erkennt. Kürzlich röntgenographisch erhaltene Strukturen von NER-Proteinen im Komplex mit geschädigter DNA bringen aber langsam Licht ins Dunkel.


<h2>Fazit</h2>
Fest steht: Das DNA-Molekül alleine kann nicht die genetische Information kodieren, die für den Bau eines Organismus nötig ist. Trotz der enormen Stabilität sind die auftretenden Schäden und damit der tägliche Verlust an Information zu groß. Dem beugen die Reparaturenzyme vor. Nur durch sie wird die genetische Information im DNA-Molekül so konserviert, dass wir unsere Erbinformation nicht nur in den eigenen Zellen stabil halten, sondern dass wir sie auch an die nächste Generation weitergeben können.
Thomas Carell ist seit dem Jahr 2004 C4-Professor für organische Chemie an der LMU München. Er ist unter anderem Sprecher des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM). Carells Forschung umfasst insbesondere die chemische Biologie mit Fokus auf der Analyse von DNA-Reparaturprozessen und der Chemie epigenetischer Programmierung von DNA und RNA. <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.carellgroup.de" target="_blank">www.carellgroup.de</a></ext-link> <a href="mailto:thomas.carell@lmu.de">thomas.carell@lmu.de</a>


<h2>Nobelpreis für Medizin: Avermectin und Artemisinin</h2>
Mückenübertragene Parasiten lösen Flussblindheit, Elephantiasis und Malaria aus. Damit sind sie Anlass für den diesjährigen Medizinnobelpreis: William C. Campbell und Satoshi Omura teilen sich die Hälfte des Preises für “eine neue Therapie gegen Infektionen mit Rundwurmparasiten”. Omura isolierte über 1000 Stämme des Bakteriums Streptomyces. Davon wählte er 50 aus, von denen er sich eine Aktivität gegen schädliche Mikroorganismen versprach. Tatsächlich produziert Streptomyces avermitilis Avermectin. Diese Substanz, fand der Parasitologe Campbell heraus, wirkt bei Haus- und Nutztieren gegen Parasiten. Selektiv hydriert ergibt Avermectin Ivermectin, das noch besser gegen Parasiten vorgeht, da es auch deren Larven tötet, und für Menschen verträglich ist. Omura ist im Jahr 1935 in Japan geboren und hat im Jahr 1968 in pharmazeutischer Wissenschaft und im Jahr 1970 in Chemie promoviert.
Campbell, Jahrgang 1930, ist gebürtiger Ire. Zur Promotion ging er in die USA, wo er die Doktorarbeit an der Universität von Wisconsin im Jahr 1957 abschloss. Die wichtigsten Veröffentlichungen von Omura und Campbell zum Thema stammen aus dem Jahr 1979.
Die zweite Nobelpreishälfte geht an Youyou Tu für “eine neue Therapie gegen Malaria”. Malaria wird vom Einzeller Plasmodium verursacht und wurde ursprünglich mit Chinin oder dessen Derivaten behandelt. Trotz der Behandlung starben 15 Prozent der Kranken, und die Plasmodien entwickelten Resistenzen gegen die Medikamente. Um eine Behandlungsalternative zu finden, beschäftigte sich Tu mit traditioneller chinesischer Medizin, die vor allem mit Pflanzen behandelt. Ein Extrakt aus Einjährigem Beifuß (Artemisia annua) wirkte bei Tieren gut gegen Malaria, und Tu identifizierte die aktive Komponente des Extrakts: Artemisinin [siehe auch Nachr. Chem. 2009, 57, 140; Nachr. Chem. 2012, 60, 714 und Nachr. Chem. 2014, 62, 125]. Artemisinin wirkt wie Ivermectin bei Mensch und Tier. Die Substanz tötet die Malariaparasiten bereits in einem frühen Entwicklungsstadium. Das ist wichtig, weil die Malariaerreger in ihrer Ruheform viele Jahre im Blut überleben können, und zwar in einer so geringen Menge, dass sie mikroskopisch nicht nachweisbar sind. Dass ein neuer Fieberanfall malariabedingt sein könnte, merken Betroffene daher oft nicht.
Youyou Tu ist im Jahr 1930 in China geboren und studierte an der Fakultät für Pharmazie der Medizinischen Universität Peking. Ihre entscheidende Publikation stammt aus dem Jahr 1981.



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Artikel

Die Erbgut‐Reparateure

Der genetische Code fast aller auf der Erde lebenden Organismen wird mit Ausnahme einiger RNA-Viren durch das DNA-Molekül kodiert. Die Information liegt vor als Sequenz der vier Basen Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) and Thymin (T). Während also ein Computerprogramm auf dem Code (0) oder (1) a...

Grundprinzip der supramolekularen Chemie ist die nichtkovalente Erkennung eines Moleküls, des Gastes, durch ein anderes, meist größeres Molekül, den Wirt. Dieser Erkennungsschritt löst Folgeprozesse wie Transport, Katalyse und Selbstorganisation aus; alle Phänomene spielen in biologischen Systemen eine Rolle.
Proteine binden nicht nur Substrate und Cofaktoren in wohldefinierten, tiefen Taschen, sondern interagieren auch mit anderen Proteinen, den Partnerproteinen. Im Organismus steuern Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) viele Schlüsselprozesse wie Zellproliferation, Wachstum, Differenzierung, Signaltransduktion und Apoptose.1 Die Zahl der PPIs wird auf etwa 130 000 geschätzt; lediglich acht Prozent wurden bisher aufgeklärt. Diese Interaktionen gezielt zu manipulieren, könnte helfen, biologische Mechanismen aufzuklären und sie diagnostisch oder therapeutisch zu nutzen. Meist sucht man nach Antagonisten; in jüngster Zeit wurden auch Agonisten entdeckt, die PPIs stabilisieren, quasi als molekulare Kleber.
Herauszufinden, wie Peptide und Proteine ihre Partnermoleküle selektiv erkennen und den Prozess nachzuahmen, ist eine der größten Herausforderungen der supramolekularen Chemie, denn Oligopeptide und Proteine sind strukturell komplex und vielfältig. Die bisher publizierten Strategien, um Proteine zu erkennen, unterteilen sich in drei Kategorien (Abbildung 1): 
einzelne Aminosäuren oder Hot Spots (also den nur wenige Aminosäuren umfassenden Bereich, der am meisten zur Bindungsenergie beiträgt) von Proteinen ansteuern und binden, 
Sekundärstrukturen nachahmen und 
Makromoleküle für große Kontaktflächen synthetisieren (Protein-Protein-Wechselwirkungen). 


<h2>Bindung einzelner Aminosäuren</h2>
Auf der Proteinoberfläche befinden sich vorwiegend polare Aminosäuren, die meist stark solvatisiert sind. Darüber hinaus nehmen oft auch charakteristische unpolare Bereiche mit solvensexponierten hydrophoben Resten an Protein-Protein-Interaktionen teil und sind als hydrophobe Cluster an Umfaltungen beteiligt. Kleine Moleküle, die mit diesen Aminosäuren wechselwirken, können in Erkennungsprozesse eingreifen.
Geladene Aminosäuren werden durch elektrostatische Wechselwirkungen angezogen. Zur effizienten Desolvatation braucht es jedoch zusätzliche Tricks, zum Beispiel ein Netzwerk von starken Wasserstoffbrücken oder den Einschluss der Seitenkette in einer Kavität. So entstehen starke Bindungsmotive für saure oder für basische Aminosäuren (Abbildung 2).
Das relativ starre planare Guanidinocarbonylpyrrolgerüst (GCP) fängt in wässriger Lösung Carboxylate, also die Aminosäuren Aspartat und Glutamat ein. Neben der Salzbrücke zwischen Guanidinumkation und Carboxylat bilden sich lineare Wasserstoffbrücken zum Pyrrol- und Amid-NH. Die Acylgruppe am Pyrrol senkt den pK-Wert des Guanidins von 13 auf 6 bis 7 und verstärkt dadurch die ionischen Wasserstoffbrücken. Außerdem bildet sie eine intramolekulare Wasserstoffbrücke zum Guanidiniumkation. Der variable Rest R' sorgt dafür, dass das Substrat erkannt wird.
Durch Einbau des GCP-Motivs in kleine Peptide entdeckten Schmuck et al. den bisher kürzesten Transfektionsvektor: Das Peptid H-(GCP-Lys)4-NH2 transportiert DNA über die Zellmembran bis in den Zellkern.2 Krakenförmige Moleküle mit mehreren Peptidarmen, die jeweils das GCP-Motiv tragen, verschließen den Eingang zum aktiven Zentrum der Protease β-Tryptase wie ein Stopfen und hemmen so das Enzym.3
Eine molekulare Pinzette ist selektiv für Lysin und Arginin. Sie besteht aus einem torusförmigen, unten offenen Gerüst von alternierenden Benzol- und Norbornadien-Ringen, dessen mittlere Hydrochinoneinheit auf beiden Seiten phosphoryliert ist. Die kationische Seitenkette von Lysin oder Arginin fädelt sich in die unpolare Kavität der doppelt negativ geladenen Pinzette ein und rastet schließlich über ihrem Ausgang ein: Hier bildet sie ein Ionenpaar mit dem Phosphation. Dieser Bindungsmechanismus kombiniert also Coulomb-Anziehung außerhalb mit unpolaren Wechselwirkungen innerhalb der Kavität. Die Seitenkette bleibt beweglich; das vermeidet Entropieverluste weitgehend. Wenn Lysine auf fehlgefalteten Peptiden und Proteinen binden, lösen sich Amyloidfibrillen und Plaques im Gehirn von transgenen Mäusen auf.4 Ähnliche Effekte zeigen sich im Tiermodell für Parkinson. Die amphiphile Pinzette destabilisiert auch gezielt die Hüllmembran des Aids-Virus und bekämpft dessen Virulenz.5
Um unpolare Aminosäuren auf der Proteinoberfläche zu komplexieren, eignen sich makrocyclische Binder mit einer großen Innenfläche — das maximiert die dispersiven und hydrophoben Wechselwirkungen. Cucurbiturile, größere reifenförmige Moleküle mit variablem Innendurchmesser, sind solche Binder: Sie haben einen unpolaren Innenraum, der nach außen von einem Kranz polarer Carbonylgruppen abgeschlossen ist, und lagern Aromaten ein, teilweise sogar gleichzeitig zwei aufeinander gestapelte Ringe. Dabei verdrängen sie energetisch ungünstig gebundene Wassermoleküle aus dem Hohlraum und binden stark über den nichtklassischen hydrophoben Effekt. Befindet sich die aromatische Aminosäure am N-Terminus, so verstärken ionische Wasserstoffbrücken zwischen dem Ammoniumion und dem Carbonylkranz die Bindung. So werden N-terminale Phenylalanine erkannt und molekularbiologisch veränderte Proteine mit einem FGG-Motiv künstlich dimerisiert.6,7


<h2>Sekundärstrukturmimetika</h2>
Das mit über 40 Prozent häufigste Sekundärstrukturmotiv von Peptiden ist die α-Helix (Abbildung 3). Sie ist eine rechtsgängige, schraubenförmige Anordnung des Peptidrückgrats mit durchschnittlich 3,6 Aminosäuren pro Windung, was einen Fortschritt von 5,4 Å bewirkt. Besonders stabil wird die α-Helix durch Wasserstoffbrückenbindungen zwischen dem Carbonylsauerstoff der n-ten Aminosäure und dem Amidproton der (n+4)-ten Aminosäure entlang des Peptidstrangs. Die Seitenketten ragen nach außen und machen jede Helix individuell. α-Helices bilden als starre Zylinder oft eine Art Proteinskelett.
Bedeutsam ist die α-Helix vor allem in Multiproteinkomplexen; nach Informationen einer Proteindatenbank befinden sich 62 Prozent der α-Helices an den Interaktionsschnittstellen; das löste eine rege Forschungsaktivität aus, α-Helixmimetika herzustellen.8
In Pionierarbeiten ahmten Hamilton et al. die starren Strukturen von kurzen α-Helices mit trifunktionalisierten 3,2',2''-Terphenylderivaten nach. α-Helices binden an flache Proteinmulden, indem die n-te, (n+3)-te und (n+7)-te Aminosäure auf einer Seite der Helix mit dem Pendant auf der Proteinoberfläche interagieren. Diese Anordnung ahmt das Terphenylgerüst nach, dessen Aromaten in ortho-Position Alkyl- oder Arylreste tragen. So entstanden Antagonisten für die Protein-Protein-Wechselwirkungen physiologisch wichtiger Proteine und Enzyme wie Calmudolin, Glycoprotein 41, B-Zellen Lymphoma extra large, Human double minute 2 und Östrogenbinder. Damit es gut wirkt, muss die Form des terphenylbasierten Molekülgerüsts optimal angepasst sein.
Die stark unpolaren Verbindungen sind allerdings in wässrigen Lösungen nur schwer löslich. Daher bevorzugen neue Entwicklungen starre heterocyclische Gerüste. Oxopiperazinbasierte Mimetika für HIF1α wirkten im Tierversuch gegen MDA-MB-231-Krebszelllinien und reduzierten effektiv die Tumorbelastung.9
β-Schleifen-Mimetika
β-Schleifen treten dort auf, wo der Polypeptidstrang die Richtung wechselt und β-Faltblattstrukturen aufbaut. Eine β-Schleife besteht aus vier Aminosäuren, die zwischen der Carbonylgruppe der ersten und der Aminogruppe der vierten Aminosäure eine Wasserstoffbrückenbindung bilden. β-Schleifen kommen oft an der Proteinoberfläche vor, sodass sie bei PPIs Schlüsselstellen besetzen. Meist haben die Aminosäuren an der (n+1)- oder (n+2)-Position, das ist oft Prolin oder Glycin, nur eine strukturelle Aufgabe statt einer Erkennungsfunktion und können beim Design von Mimetika ausgelassen werden. Eine minimale Leitstruktur ist trans-Pyrrolidin-3,4-carboxamid: Wenn es am Ringstickstoff acyliert ist und die Carbonsäuregruppen mit Resten amidiert sind, ahmt es das Aminosäuretriplett an der n-ten, (n+2)-ten und (n+3)-ten Position nach. Auf dieser Basis entwickelten Boger et al. einen Liganden, um den κ-Opioidrezeptor anzusteuern, der im mittleren nanomolaren Kd-Bereich bindet und möglicherweise eine neue Leitstruktur darstellt (Abbildung 4).10


<h2>Poly-Prolin-Helix-Mimetika</h2>
Auch prolinreiche Segmente (PRS) sind im Proteom häufig; sie wechselwirken mit PRS-erkennenden Domänen (PRDs). Im gebundenen Zustand nehmen PRS oft eine Konformation an, die stark an die linksgängige Polyprolinhelix II mit Rückgratwinkeln von Φ = −78 ° und Ψ = +146 ° erinnert. Die Arbeitsgruppe Schmalz fixierte diese günstige Konformation durch olefinische Brücken zwischen zwei Prolinen und erhielt konformationstreue tricyclische Bausteine. Die Kombination zweier unterschiedlicher Einheiten ergab ein Heterodimer, das spezifisch an die EVH1-Domäne des Proteins EnaH bindet (Kd = 4 μM) (Abbildung 5). Hoch aggressive Brustkrebszelllinien wie MDA MB 231 wurden mit diesem Liganden behandelt, und die Zellinvasion stoppte.11


<h2>Erkennung großer Flächen</h2>
Die Kontaktfläche zweier miteinander kommunizierender Proteine übersteigt oft 1000 Å2. Synthetische Makromoleküle nutzen diese Fläche optimal und lassen sich in einem Schritt herstellen. Sie passen sich auch topologisch abwechslungsreichen Proteinoberflächen an und binden gleichzeitig mehrfach an den gleichen Aminosäurerest.
Damit ein Molekül gleichzeitig viele unterschiedliche Reste auf dem Zielareal eines Proteins ansteuert, sind maßgeschneiderte Haftmonomere nötig, die basische, aliphatische oder aromatische Aminosäuren spezifisch erkennen (Abbildung 6, S.1072). Ist die Proteinstruktur bekannt, werden drei bis vier Monomere radikalisch copolymerisiert, und zwar in einem stöchiometrischen Mischungsverhältnis, das zur Oberfläche des Ziels am besten passt. Bei der Copolymerisation ist das Protein abwesend, daher verknüpfen sich die Monomere in einer statistischen Reihenfolge miteinander. Das so erhaltene Polymer geht auf der Proteinoberfläche einen Induced-fit-Prozess ein, bis es maximale Wechselwirkungen mit dem Hot Spot des Proteins eingeht.
Die besten Copolymere aus einer Serie binden oft stark an ihr Zielprotein (Lysozym: Kd = 25 nM) und schalten unter Umständen Funktionen an und ab, zum Beispiel bewirken sie, dass sich die Bakterienzellwand auflöst (IC50 = 0,7 μM).12


<h2>Geprägte Polymere</h2>
Lineare Copolymere sind ungeordnet und ungefaltet. Besser wären quervernetzte Polymerkappen, die an das Zielgebiet auf einem Protein binden. Dafür kann das Protein als Matrize dienen. Dieses Prinzip heißt auch molekulare Prägung. Zum Protein werden Haftmonomere gegeben, die sich automatisch ihren Bindungspartner auf der Proteinoberfläche suchen. Anschließend erfolgt eine lokale Polymerisation mit Quervernetzern; so entsteht für jedes Protein ein maßgeschneiderter Anzug. pH-Änderung oder Ultrafiltration entfernen das Proteintemplat, und so lässt sich das Polymer isolieren.
Im Gegensatz zu Proteinen sind die meisten Polymere gegen Scherkräfte stabil, chemisch resistent und preiswert. Die geprägten Polymere binden im Idealfall ihr Templat hochselektiv und effizient; sie lassen sich im Allgemeinen ohne Verlust des Memoryeffekts wiederverwenden. In der analytischen Chemie dienen sie schon als Sensoren für kleine Biomoleküle. Trotzdem steckt das anspruchsvolle Gebiet des Proteinprägens noch in den Kinderschuhen.13


<h2>Ausblick</h2>
 Viele PPI-Inhibitoren werden derzeit noch durch Screening großer Bibliotheken entdeckt; das fortschreitende Verständnis nichtkovalenter Wechselwirkungen verbessert aber die Vorhersagen von künstlichen Bindungsmotiven. Moderne Methoden der theoretischen Simulierung helfen, experimentelle Ergebnisse zu verstehen und empirische Gesetzmäßigkeiten abzuleiten.
Noch existieren viel zu wenige Kristall- und NMR-Strukturanalysen von Komplexen zwischen Proteinen und synthetischen Rezeptormolekülen. Die supramolekulare Chemie trägt dennoch bereits jetzt dazu bei, biologische Wechselwirkungen auf Proteinoberflächen zu verstehen.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Die supramolekulare Chemie versucht, in Protein-Protein-Interaktionen einzugreifen und so natürliche Prozesse zu hemmen oder zu verstärken.
Künstliche Liganden binden entweder einzelne Aminosäuren von Proteinen oder ahmen α-Helices und β-Schleifen nach.
Polymere lassen sich so herstellen, dass sie gleichzeitig mehrfach an Aminosäurereste binden und sich topologisch der Proteinoberfläche genau anpassen.


Thomas Schrader hat seit dem Jahr 2006 einen Lehrstuhl für organische Chemie an der Universität Duisburg-Essen. Er promovierte an der Universität Bonn und ging als Postdoktorand an die Princeton University, USA; er habilitierte sich an der Universität Düsseldorf und folgte kurz darauf einem Ruf an die Universität Marburg. Schrader ist Sprecher des Sonderforschungsbereichs 1093 “Supramolekulare Chemie an Proteinen”.
<a href="mailto:thomas.schrader@uni-due.de">thomas.schrader@uni-due.de</a>
Christian Heid, Jahrgang 1985, absolvierte eine Ausbildung zum Chemielaboranten bei Evonik Goldschmidt und studierte anschließend Chemie an der Universität Bochum. Seit dem Jahr 2014 ist er Doktorand an der Universität Duisburg-Essen und entwirft proteinselektive molekulare Pinzetten.
Burkhard Wettig, Jahrgang 1981, studierte Chemie an der FU und der HU Berlin. Seit 2012 promoviert er an der Universität Duisburg-Essen und entwickelt neuartige unsymmetrische molekulare Aza-Pinzetten zur selektiven Adressierung von Lysinen auf Proteinoberflächen.



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Artikel

Die Erbgut‐Reparateure

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