Notizen

Dornröschen ist Molekül des Jahres (MDJ), teilen die stolzen Eltern mit, nämlich das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin-Buch (MDC).1 Diese Nachricht wirft eine Reihe von Fragen auf:
Wer bestimmt das Molekül des Jahres?
Nun, wir älteren Semester erinnern uns, dass in den 1990er Jahren (seit 1989, um genau zu sein) die Zeitschrift Science jeweils in der letzten Ausgabe eines Jahres ein Molekül des Jahres erkor. Im Laufe der Zeit wurden allerdings die preisgekrönten Errungenschaften immer komplizierter und weniger molekular. Ist ein Bose-Einstein-Kondensat (MDJ 1995) wirklich ein Molekül? Deshalb hat Science sich dann auf ”Durchbruch des Jahres“ umgestellt. So kommen auch nichtmolekulare Forschungsdisziplinen mal zur Geltung. Durchbruch des Jahres 2009 ist unser Vorfahr Ardipithecus ramidus, siehe [Nachr. Chem. 2009, 57, 1208].
Im Jahr 2002 hat die sehr einprägsam benannte International Society for Molecular and Cell Biology and Biotechnology Protocols and Researches (ISMCBBPR — ein paar Vokale würden helfen) den vakanten Titel MDJ übernommen und seitdem alljährlich aus einer Vorschlagsliste ein MDJ gewählt, wie in diesem Jahr Dornröschen. Die Amtsvorgänger sind ein katalytischer Antikörper gegen HIV (anti-SAG 421—433 catalytic IgA), ein saurer Geschmacksrezeptor namens PKD2L1 und zwei Mikro-RNAs, die der Krebsdiagnose nützen.2
Seit wann dürfen Moleküle Dornröschen heißen?
Ob die Iupac damit einverstanden ist, wissen wir leider nicht, doch die Arbeitsgruppe am MDC, die ein gestrandetes Fischtransposon nach 20 Millionen Jahren aufgeweckt hat, gab ihm diesen Namen. Das romantisch geneigte deutsche Publikum denkt an die Brüder Grimm, das internationale liest ”Sleeping Beauty“ und denkt an Walt Disney.
Ist ein Transposon überhaupt ein Molekül?
Transposons sind bewegliche Elemente in der DNA, die sich selbst aus ihrer Umgebung im Genom herausschneiden und an anderer Stelle wieder einfügen können. Während ihres Umzugs treten sie womöglich als Molekül auf, doch im Normalbetrieb handelt es sich um einen Abschnitt der genomischen DNA, der beweglich ist. Im Lauf der Zeit können Transposons ihre Beweglichkeit verlieren, und genau das ist mit Dornröschen vor Millionen Jahren passiert. Die MDC-Forscher haben Dornröschens Beweglichkeit wieder hergestellt und damit einen Gentransporter von ungeahnter Aktivität wachgeküsst.
Warum gibt es in der Chemie keine Schönheitswettbewerbe für Moleküle mit märchenhaften Namen?
In der Wissenschaft versuchen wir, das Märchenhafte zu meiden und bei der objektiv erfassbaren Wirklichkeit zu bleiben. Welche Namen wir unseren Molekülen geben, ist genau festgelegt, aber man kann zusätzlich zum systematischen Namen noch einen Trivialnamen verleihen. Genetiker scheinen in dieser Hinsicht mit mehr Phantasie vorzugehen — liegt das daran, dass ihre auf vier Buchstaben beschränkte Arbeit langweiliger ist?
Die chemischen Gesellschaften hindert niemand, einen Wettbewerb für Moleküle im engeren Sinn auszurichten. Es steht allerdings zu befürchten, dass es hierbei zur Stammesfehde zwischen den diversen Abteilungen der Chemie kommt: Die Organiker werden eine komplizierte Synthese würdigen wollen, Anorganiker eher ein Atom aus einer finsteren Ecke des Periodensystems, die Metallorganiker vielleicht ein supramolekulares Addukt (aber ist das wirklich ein einziges Molekül?) und in der physikalischen, theoretischen, und biologischen Chemie hat man wieder ganz andere Vorstellungen davon, was auszeichnungswürdig ist.
Also regeln wir das vielleicht lieber dezentral und anarchistisch: Jeder darf ab sofort sein eigenes Lieblingsmolekül aussuchen; ob Wasser oder Sauerstoff, Ethanol oder Coffein, Siliciumdioxid oder Diamant, Glucose oder Fructose, Hämoglobin oder Lysozym, Y-Chromosom oder Dornröschen.
Michael Groß
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Artikel

Ein Molekül namens Dornröschen

Dornröschen ist Molekül des Jahres (MDJ), teilen die stolzen Eltern mit, nämlich das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin-Buch (MDC).1 Diese Nachricht wirft eine Reihe von Fragen auf: Wer bestimmt das Molekül des Jahres? Nun, wir älteren Semester erinnern uns, dass in den 1990er...

Magazin

Betrachten wir einmal die Spezies Mensch, in der die Biomineralisation im positiven Fall zu den Funktionsmaterialien Knochen, Zähne und Ohrenstaub führt, im negativen Fall etwa zu Nieren- oder Blasensteinen. In diesem Fall kann man sich dem Thema beispielsweise als Mediziner unter In-vivo-Bedingungen nähern. Die Komplexität des Systems ”lebender Mensch“ und unsere moralisch-ethische Einstellung erschweren es allerdings erheblich, Ursache-Wirkungs-Mechanismen zu finden. Also nutzt die Wissenschaft Tiere mit vergleichbaren Eigenschaften und diese zahlen dafür nicht selten mir ihrem Leben.
Zurück zum Menschen: Wenn dieser seinen letzten Atemzug gemacht hat, kann er sich noch in den Dienst der Wissenschaft stellen. Auf diese Weise sind dann zumindest Momentaufnahmen aus dem ursprünglich metastabilen System zugänglich und sehr viele solcher Schnappschüsse aus unterschiedlichen Lebensstadien liefern dann die Basis für wachsendes Verständnis.
Ideal wäre es aber, Modellsysteme zu entwickeln. In diesen sollten die zur Bildung der biogenen Funktionsmaterialien benötigten chemischen Komponenten allein durch Selbstorganisation und ohne Unterstützung durch lebende Zellen auf der Hierarchieleiter der Biomineralisation hinaufklettern. Wenn diese Prozesse dann noch auf biologischer Zeitskala — also vergleichsweise langsam — ablaufen, wäre es möglich, die Entwicklung der Reaktionsprodukte ohne größere Probleme und im Detail mit allen zur Verfügung stehenden Mitteln zu studieren. Wichtig dabei ist, dass die chemischen Komponenten (insbesondere die organischen Moleküle) möglichst nahe mit den biogenen Stoffen verwandt sind. Man kann schließlich davon ausgehen, dass die Reaktionspartner über Jahrmillionen der Evolution in ihrem Wechselspiel optimiert wurden.
Was lässt sich aus solchen auf niedriger Komplexitätsstufe eingestellten Modellsystemen lernen? Sicher kann man auf diese Weise nicht Knochen oder Zähne erzeugen, die in ihrer chemischen Zusammensetzung, inneren Architektur und äußeren Form den biogenen Funktionseinheiten absolut gleichen. Dazu fehlen allein schon die in lebenden Systemen bereitgestellten Steuerungsmoleküle. Man kann aber lernen, 
<list list-type="order">
<list-item>
</list-item></list>wie und warum die am Aufbau der anorganisch-organischen Komposite beteiligten Komponenten miteinander reagieren,

<list-item>
wie und mit welcher Orientierung Nukleationszentren für die anorganische Phase bereitgestellt werden, 
</list-item>
<list-item>
wie sich Muster bilden und hierarchische Strukturen entwickeln und 
</list-item>
<list-item>
welche Konsequenzen daraus für die weitere Formentwicklung folgen.
</list-item>

Auf atomarer Skala geben Simulationen Einblick in die Wechselwirkung der Ionen in wässriger Lösung mit den organischen Molekülen, bis hin zur Fixierung und Orientierung von Strukturmotiven. Hochauflösende experimentelle Methoden schließen die Lücke zwischen atomarer und mesoskopisch-makroskopischer Skala.
Insgesamt ergibt sich so ein Bild über Bildungs- und Morphogeneseprinzipien in einem definierten chemischen System, das auf diejenigen Komponenten reduziert ist, die in biogenen Systemen das Funktionsmaterial aufbauen. Damit können im engen Vergleich mit den biogenen Stoffen belastbare Aussagen über Teilschritte der Biomineralisation getroffen werden. Ein entscheidender Vorteil derartiger Modellsysteme liegt zudem darin, dass sich die Systemparameter problemlos variieren und in ihren Auswirkungen unmittelbar verfolgen lassen.


<h2>Bildung hierarchischer Nanokomposit-Muster</h2>
Knochen und Zähne als Funktionsmaterialien im menschlichen Körper1,2) sind sicher die größte Herausforderung an die Forschung zur Biomineralisation — man denke nur an die Krankheiten Osteoporose oder Karies. Hier hat sich ein Modellsystem etabliert, mit dem Bildung, Struktur und Formentwicklung von Fluorapatit-Gelatine-Nanokompositen untersucht werden können.3 Die experimentelle Anordnung entspricht der Gegenstromdiffusion: Die wässrigen Lösungen der zur Bildung der Festphase (Apatit, vereinfachte Formel Ca5[PO4]3(X), X = einfach negativ geladenes Ion) notwendigen Ionen diffundieren von gegenüberliegenden Seiten in ein Gelatinegel. Die Fluoridkomponente des Modellsystems bewirkt, dass sich die anorganische Phase des Komposits — im Gegensatz beispielsweise zu Hydroxylapatit — mit vergleichsweise einfacherem (nämlich prismatischen) Habitus entwickelt. Die organische Komponente ist im biogenen System Kollagen, im Modellsystem Gelatine, ein wasserlösliches, denaturiertes Kollagen. Dadurch sind Umlagerungs- und Selbstorganisationsprozesse der Makromoleküle möglich. Das gebildete anorganisch-organische Komposit ist nanostrukturiert und enthält zwei bis drei Gewichtsprozent organische Anteile; das entspricht etwa biogenem Zahnschmelz.
Die tripelhelikal angeordneten Makromoleküle des Gelatinegels steuern die Bildung des Nanokomposits, indem sie Nukleationszentren für die Bildung von Motiven aus der Kristallstruktur des Apatits bereitstellen. Die Fixierung von Calciumionen im Inneren der Tripelhelices versteift zunächst das Protein.5 Zusammen mit den Fluoridionen bilden sich dann bevorzugt anionenzentrierte Ca3F-Dreiecke, deren Dreiecksebenen etwa senkrecht zur langen Achse der Tripelhelices verlaufen (Abbildung 1, S. 419).8 Die hexagonale Achse des Apatits ist parallel zur langen Achse der Proteinmoleküle ausgerichtet. Damit ist bereits eine Strukturkorrelation verwirklicht, die ein wesentliches Merkmal biogener Knochen darstellt.1 Das Stoffpaar Apatit-Gelatine ist also offensichtlich optimal zur Kompositbildung geeignet — ein Ergebnis der evolutionären Entwicklungsprozesse.
Die Phosphatgruppen werden über Wasserstoffbrücken bevorzugt an den Außenwänden der Tripelhelices festgehalten5,8) und bilden zusammen mit Calciumionen schichtartig aufgebaute Motive, die bereits der Anordnung im Apatit ähneln.
Die von nanostrukturierten Apatitmotiven durchzogenen Proteintripelhelices orientieren sich im Gelatinegel parallel zueinander und bilden Nanobrettchen aus (Abbildung 2).10 TEM-Untersuchungen zeigten, dass das Komposit in diesem embryonalen Zustand nanoskaligen Apatit von etwa 10 nm Länge (entlang [001]) und nur 3 bis 4 nm Dicke enthält. Auch dieser plattige Habitus des nanoskaligen Apatits stimmt mit dem biogenen System Knochen überein.
In der nächsten Entwicklungsstufe aggregieren die Nanobrettchen zu Bündeln und erreichen darin mit zunehmendem Wachstum eine höhere Ordnung (Parallelität) (Abbildung 3).10) Mit zunehmender Parallelität der Nanobrettchen in den Bündeln entwickelt sich ein intrinsisches elektrisches Potenzial um die Bündel (Abbildung 4).10) Es wird hervorgerufen durch die gleichsinnige Ausrichtung (…+- ! +- !+-…) der polaren tripelhelicalen Makromoleküle.4,9,10) Das Nanokomposit entwickelt sich also zu einem permanenten Dipol — dasselbe gilt übrigens auch für den biogenen Knochen, der den piezoelektrischen Effekt zeigt. Die sich verstärkenden Felder um die Bündel aus Nanobrettchen sind dann in der Lage, zusätzliche Fibrillen, die aus parallel angeordneten Tripelhelices bestehen, in das Nanokomposit zu integrieren (Abbildung 4).7,9,10) Damit entwickelt sich im hierarchischen Sinne eine übergeordnete Stufe der Komplexität.
Die (ebenfalls polaren) Fibrillen richten sich bevorzugt entlang der zunehmenden elektrischen Felder des wachsenden Komposits aus und verstärken sie gleichzeitig. Das Fibrillenmuster besteht im Wesentlichen aus drei Bereichen: 
<list list-type="order">
<list-item>
</list-item></list>Einem zentralen hexagonalen Sattelprisma, in dem die Fibrillen parallel zur hexagonalen Achse des Komposits verlaufen,

<list-item>
einem Bereich senkrecht zur hexagonalen Achse, in dem die Fibrillen senkrecht auf die Prismenflächen orientiert sind, und
</list-item>
<list-item>
dem Zwischenbereich, in dem die Fibrillen einen sich öffnenden, kegelförmigen Verlauf nehmen.
</list-item>

 Die Bildung des Fibrillenmusters in der Nanokomposit-Struktur ließ sich simulieren und zeigte eine sehr gute Übereinstimmung mit den experimentellen Daten.9 Solche Simulationen zusammen mit weiteren präparativen und elektronenmikroskopischen Untersuchungen lassen hoffen, dass über die Bildung des zentralen hexagonal-prismatischen Keims hinaus auch die Auswachsungen aus dem Keim und die damit verbundene Entwicklung des fraktalen Gebildes (Abbildung 5, S. 422) besser zu verstehen sind.
Die Musterbildung bei biomimetischen Kompositen zu verstehen, bleibt eine Herausforderung. Im Fall der Apatit-Gelatine-Nanokomposite ist die Forschung selbst nach 15 Jahren immer noch weit davon entfernt, auch die makroskopischen Formen aus der belebten Natur über Selbstorganisationsprozesse im Laboratorium nachbilden zu können.


<h2>Biominerale in innerer Struktur und äußerer Form nachahmen</h2>
Ein weiteres Funktionsmaterial aus dem menschlichen Körper sind die Otoconien (griechisch: Ohrenstaub). Diese befinden sich zu Tausenden in den Maculae im Zentrum des Labyrinthsystems unseres Innenohrs. Die Maculae fungieren als Schwerkraftsensoren und reagieren auf lineare Beschleunigungen. Die äußere Form der aus Calcit, der stabilen Modifikation des Calciumcarbonats, und aus etwa zwei bis drei Gewichtsprozent organischen Komponenten aufgebauten Otoconien war bereits gut bekannt: Elongierte, zylindrisch-bauchige Partikel, die im Normalfall einige Mikrometer lang sind und an beiden Enden jeweils drei ebene Flächen (terminale Rhomboeder) aufweisen, die zu je einer Spitze zusammenstoßen.15,16) Inkonsistente und lediglich vage Vorstellungen bestanden jedoch zum Wachstum, zur inneren Struktur und zur Funktionsweise der Otoconien. Hier kam vor einiger Zeit ein Laborzufall zu Hilfe:
Während der Untersuchungen zum biomimetischen Wachstum von Apatit-Gelatine-Nanokompositen wurden auch Experimente in Gegenwart von Carbonat durchgeführt, um das chemische System noch näher an die biologischen Gegebenheiten heranzubringen.6 Tatsächlich besteht die Apatitkomponente von Knochen und Zähnen bevorzugt aus Carbonatapatit.1,2) Bei diesen Experimenten nach dem Prinzip der Gegenstromdiffusion bildeten sich auf der Calciumseite der Apparatur auch Calcitkomposite, deren äußere Form mit den morphologischen Kriterien von Otoconien übereinstimmte. Das eröffnete ein neues Forschungsgebiet, das der biomimetischen Morphogenese, Struktur und Funktionsweise von Otoconien gewidmet ist.11,12)
Die biomimetischen Otoconien weisen die wesentlichen Merkmale der Morphologie biogener Otoconien auf (Abbildung 6). Der einzige bisher festgestellte und signifikante Unterschied zu den biogenen Otoconien liegt in der Größe der biomimetischen Spezies: Ihre Ausmaße entsprechen den Sonderfällen in biogenen Systemen, den ”gigantischen Octonienen“.17
 Modellsysteme bieten wie erwähnt den Vorteil, durch problemlose Variation der Syntheseparameter die Auswirkungen auf das Wachstum der Komposite unmittelbar verfolgen zu können. Bei den biomimetischen Otoconien zeigt sich, dass Zuckerkomponenten die Formentwicklung so beeinflussen, dass sie im Bauchbereich schlanker und damit den menschlichen Otoconien deutlich ähnlicher werden.
Abschließend noch ein Beispiel zur pathogenen Mineralbildung: Kürzlich ist es gelungen, Form und Phasenbestand biogener Blasensteine über das Wachstum von Calciumoxalat-Monohydrat in Agargelen mit sehr guter Übereinstimmung nachzuahmen (Abbildung 7).13


<h2>Blick in die Zukunft</h2>
Von der Natur zu lernen, ist nicht neu. So sind bereits die Naturforscher vorgegangen, deren universale Sichtweise wir uns — zumindest in groben Zügen — wieder aneignen sollten. Es gilt, der Diversifizierung unseres Wissenschaftsgebäudes entgegenzuwirken. Die Biomineralisation ist dafür ein gutes Beispiel. Je mehr wir von der Bildung dieser Funktionsmaterialien verstehen, umso eher werden wir in der Lage sein, schadenfrei und naturanalog reparierend in lebende Systeme einzugreifen. Am Horizont steht die Möglichkeit, Stofftransporte so zu steuern, dass biogene Funktionsminerale in vivo zu erneuern sind. Oder bleibt diese Vision Utopie?


<h2>— — — QUERGELESEN</h2>
Biomineralisation ist die Bildung von anorganischen Festkörpern oder anorganisch-organischen Kompositen als Funktionsmaterialien (Eigenschaften und Form) in lebenden Systemen.
Die Biomineralisationsforschung will Funktionsmaterialien im menschlichen Körper wie Knochen und Zähne nachbilden und verstehen.
Neuere Forschungen beschäftigen sich mit der biomimetischen Morphogenese, Struktur und Funktionsweise von Otoconien (Ohrenstaub).


— — — Rüdiger Kniep, Jahrgang 1945, ist seit dem Jahr 1998 Direktor und Wissenschaftliches Mitglied am Max-Planck-Institut für Chemische Physik fester Stoffe. Er studierte Chemie und Mineralogie an der TU Braunschweig und promovierte am Max-Planck-Institut für Festkörperforschung in Stuttgart und an der TU Braunschweig im Jahr 1973. Im Jahr 1979 wurde er Professor am Institut für Anorganische Chemie und Strukturchemie der Universität Düsseldorf, 1987 dann C4-Professor für Anorganische Chemie am Eduard-Zintl-Institut der TU Darmstadt. <a href="mailto:Ruediger.Kniep@cpfs.mpg.de">Ruediger.Kniep@cpfs.mpg.de</a>



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Artikel

Ein Molekül namens Dornröschen

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