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”Für unsere schöne Wissenschaft eine Einigung anzubahnen“

Mitte des 19. Jahrhunderts war die wissenschaftliche Chemie in eine Sackgasse geraten. Die Arbeiten Lavoisiers hatten die Grundlage der modernen Chemie geschaffen; in den folgenden Jahrzehnten verästelte sich die Nomenklatur in verschiedene Spielarten, so dass es immer mühseliger wurde, über chem...

Blickpunkt

Prof.Dr.

Durch Übergangsmetalle katalysierte Kreuzkupplungen zwischen Arylhalogeniden und organometallischen Arylverbindungen waren in den vergangenen Jahrzehnten die wichtigsten und am weitesten verbreiteten Reaktionen für die Synthese von Biarylverbindungen. Suzuki-, Stille- und Negishi-Reaktionen sind Standardmethoden, wenn es darum geht, Strukturmotive von Biarylen in biologisch aktiven Verbindungen, organischen Materialien und Liganden für die Metallkatalyse durch C(sp2)-C(sp2)-Bindungsbildung aufzubauen.
Methoden, die stöchiometrische Mengen der Organometallverbindung vermeiden und diesen Kupplungspartner durch ein einfaches Aren ersetzen, sind allerdings von Vorteil — und dies schon allein deshalb, da sie sämtliche Probleme mit der Organometallkomponente verringern, die von der Synthese, der Stabilität und der Kompatibilität mit funktionellen Gruppen herrühren (Abbildung 1). Zusätzlich gewinnt die direkte Arylierung von einfachen Arenen mit elektrophilen Arylhalogeniden dadurch an Attraktivität, dass sich ganze Synthesestrategien vereinfachen, verkürzen und so auch verbilligen lassen, wenn der schrittweise Zugang zur Organometallverbindung unnötig wird.
War die direkte Arylierung zur Zeit der Pionierarbeiten in den 1980er und 1990er Jahren noch eine Mode, die sich unter dem Schlagwort C-H-Aktivierung gut publizieren ließ, so hat sich das in den letzten Jahren geändert: Mittlerweile ist das Verständnis des Mechanismus' und der synthetischen Möglichkeiten unglaublich gewachsen. In einem Übersichtsartikel beschreiben Ackermann et al. alle Facetten der direkten Arylierung, wobei sie sowohl palladiumkatalysierte Reaktionen als auch andere Übergangsmetallkatalysen abhandeln.1
Wir diskutieren hier eine Auswahl ausschließlich palladiumkatalysierter Arylierungen. Sie untermauern die These, dass direkte Arylierungsreaktionen gerade in Bereiche vordringen, die zuvor nur klassischen Kreuzkupplungen offen standen.


<h2>Herausforderung: Regioselektivität</h2>
Bei allen Vorzügen von direkten Arylierungen gegenüber klassischen Kreuzkupplungen bleibt die Schwierigkeit, lediglich ein Biarylregioisomer in guter Ausbeute zu produzieren, wenn Moleküle mehrere prinzipiell spaltbare C-H-Bindungen haben. Insbesondere an Heteroaromaten sind aufgrund ihrer elektronischen Eigenschaften exzellente Regioselektivitäten möglich. Fagnou et al. entwickelten Reaktionsbedingungen, die breit anwendbar erscheinen und zahlreiche Heterocyclen mit Arylbromiden verknüpfen (Abbildung 2).2 Beispielsweise reagieren Benzothiophene und Benzofurane selektiv an C2, 2-substituierte Imidazole, Thiazole und Oxazole an C5 und 1,2,3-Triazole an C5. Substöchiometrische Mengen an Pivalinsäure (PivOH) beschleunigen die Reaktion erheblich. Aufgrund von Berechnungen und Experimenten wurde ein Reaktionsweg vorgeschlagen, der über eine konzertierte Metallierung-Deprotonierung (CMD) verläuft.
Für viele andere Heteroaromaten (und für Benzolderivate) ist die Regioselektivität allerdings weniger stark ausgeprägt oder schlechter vorhersagbar. Hier erweist sich ein kürzlich von Fagnou et al. beschriebener Ansatz als nützlich, Chlorsubstituenten am Heteroaromaten einzuführen. Diese bleiben unter den Reaktionsbedingungen unangetastet und lassen sich nach der Kreuzkupplung entweder entfernen oder funktionalisieren.3 Der eingeführte Chlorsubstituent kann die Funktion einer blockierenden Gruppe einnehmen, welche die Regioselektivität der Reaktion kontrolliert und dadurch Bindungsbildungen an ansonsten unreaktiven Positionen möglich macht (Abbildung 3). Darüber hinaus erhöht ein Chlorsubstituent am Heteroaromaten die Reaktivität erheblich. Neben Indolen wie (7) und (10) reagieren zahlreiche Chlorheteroaromaten mit Arylbromiden unter den standardisierten Reaktionsbedingungen. Direkte Arylierungen erreichen so schon oft Regioselektivitäten, die bis vor kurzem ausschließlich Kreuzkupplungen mit Organometallverbindungen vorbehalten waren.


<h2>Sequenzielle Arylierung</h2>
Direkte Arylierungen verdeutlichen ihr Potenzial auch im sequenziellen Einsatz, eigentlich eine Domäne traditioneller Kreuzkupplungen bei polyhalogenierten Heteroaromaten. Dass sequenzielle Arylierungen einen schnellen Zugang zu hochsubstituierten Heterozyklen bieten, haben beispielsweise Sames et al. mit ihrer Strategie zu Pyrazolen bewiesen.4 Hierbei reagieren Trimethylsilyl-ethoxymethyl(SEM)-geschützte Pyrazole mit Arylbromiden zunächst selektiv an C5 (Abbildung 4). Im nächsten Schritt wird die SEM-Gruppe von einem Stickstoffatom auf das andere verschoben; dies aktiviert die eigentlich unreaktive C-H-Bindung an C3. Die zweite Arylierung findet ebenfalls unter Standardbedingungen statt und liefert nach Entschützung Triarylpyrazole.


<h2>Modifizierung von tryptophanhaltigen Peptiden</h2>
Ein schönes Beispiel für die Möglichkeit, komplexe und hochgradig funktionalisierte Systeme durch direkte Arylierung chemoselektiv zu modifizieren, ist die Reaktion von Tryptophan-(Trp)-haltigen Peptiden nach Albericio et al. (Abbildung 5).5 Die Indoleinheit in Tryptophanresten reagiert ohne Epimerisierung am Peptidgerüst, da durch den Einsatz von Mikrowellen nur kurze Reaktionszeiten von fünf bis zehn Minuten erforderlich sind. Ein wässriger Phosphatpuffer (pH 6) erwies sich als ideal, um Peptide mit acetyliertem N-Terminus und ungeschütztem C-Terminus mit einem Überschuss an Aryliodiden (10 Äquivalente) umzusetzen.


<h2>Direkte Arylierung in Wasser</h2>
Durch zahlreiche Forschungen der letzten Jahre beginnt Wasser sich als grüne Alternative zu polaren organischen Lösungsmitteln zu etablieren (Abbildung 6).6 Beispielsweise profitieren die direkte Arylierung von 2H-Indazolen wie (24) und von Arylharnstoffen wie (27) von Wasser als Reaktionsmedium.7,8) In beiden Fällen ist der stöchiometrische Zusatz eines Silbersalzes essenziell für die Reaktivität. Das Silbersalz scheint nicht nur die C-I-Bindung des Aryliodids zu schwächen und als Halogenfänger zu dienen, sondern es spielt auch eine zentrale Rolle bei der Bildung der kationischen Palladium(II)-Spezies. Ein positiver Nebeneffekt ist die Senkung der Reaktionstemperatur auf 50 °C oder gar Raumtemperatur. Während die meisten der beschriebenen direkten Arylierungen in organischen Solventien Temperaturen von über 100 °C erfordern, scheint Wasser besonders milde Bedingungen zuzulassen. Dadurch lässt sich zudem das Portfolio an möglichen Reaktionen durch die gesteigerte Tolerierung funktioneller Gruppen noch weiter ausdehnen.


<h2>Direkte Arylierung unter aeroben Bedingungen</h2>
Eine besonders praktikable Methode zu direkten Arylierung von Heteroaromaten ist das von Ackermann et al. entwickelte Protokoll in Polyethylenglykol (PEG).9 So läuft die Reaktion von 1,2,3-Triazolen unter ligandenfreien Bedingungen mit 5 Mol-% Palladium(II)acetat als Präkatalysator in Gegenwart von Luftsauerstoff sauber ab (Abbildung 7).
Von besonderer Bedeutung ist die Beobachtung, dass mit PEG-20000 als Reaktionsmedium die aktive Katalysatorspezies durch einfaches Dekantieren zurück gewonnen werden kann. Der aktive Katalysator besteht vermutlich aus Palladiumnanopartikeln, die durch die zugesetzte Carbonsäure und PEG stabilisiert werden. Auch nach drei Zyklen behält der rezyklierbare Katalysator einen Großteil seiner Aktivität.


<h2>Ausblick</h2>
Die direkte Arylierung mit Arylhalogeniden ist zu einem einfach anwendbaren Werkzeug geworden und längst viel mehr als eine Modeerscheinung. Die Reaktionen sind berechenbar und breit einsetzbar, so dass für die Zukunft zahlreiche Anwendungen in der Synthese von komplexen Verbindungen und Naturstoffen zu erwarten sind. Darüber hinaus existieren benutzerfreundliche Arbeitsvorschriften, die einen Einsatz für Fragen an der Grenze von organischer Chemie zu anderen Bereichen wie der Biochemie attraktiv erscheinen lassen. Weitere mechanistische Erkenntnisse und Neuerungen bei der Reaktionsführung werden weitere Anwendungen nach sich ziehen.
Für alle neuen Konzepte und Strategien zur direkten Arylierung bleibt die Machbarkeit und Planbarkeit der katalysierten C-H-Aktivierung das entscheidende Hindernis. Zahlreiche Heteroaromaten und mit dirigierenden Gruppen versehene Aromaten reagieren bereits problemlos und regioselektiv in direkten Arylierungen, andere dagegen reagieren gar nicht oder nur bei hoher Katalysatorbeladung. Demzufolge wird es wichtig sein, effizientere katalytische Systeme zu entwickeln. Ein viel versprechender Ansatz sind Kupfer(I)-Cokatalysatoren für die C-H-Aktivierung, wie eine aktuelle Reaktion mit ihrer geringen Katalysatorbeladung von 0,25 Mol-% Pd verdeutlicht (Abbildung 8).10
Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen Synthesen aus der Literatur anregen. Die Rubrik betreut in diesem Jahr Stefan F. Kirsch. Er ist Juniorprofessor an der TU München. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn Tobias Harschneck. Er ist Doktorand an der TU München. Dieser Beitrag ist Keith Fagnou gewidmet, der unerwartet am 11. November 2009 starb. <a href="mailto:stefan.kirsch@ch.tum.de">stefan.kirsch@ch.tum.de</a>



<ul>
<li>
1 

 
L. Ackermann, 
R. Vicente, 
A. R. Kapdi: 
<source>Angew. Chem., 
(2009), 
121, 
9976.
</li>
<li>
2 

 
B. Liégault, 
D. Lapointe, 
L. Caron, 
A. Vlassova, 
K. Fagnou: 
<source>J. Org. Chem., 
(2009), 
74, 
1826.
</li>
<li>
3 

 
B. Liégault, 
I. Petrov, 
S. I. Gorelsky, 
K. Fagnou: 
<source>J. Org. Chem., 
(2010), 
75, 
1047.
</li>
<li>
4 

 
R. Goikhman, 
T. L. Jaques, 
D. Sames: 
<source>J. Am. Chem. Soc., 
(2009), 
131, 
3042.
</li>
<li>
5 

 
J. Ruiz-Rodríguez, 
F. Albericio, 
R. Lavilla: 
<source>Chem. Eur. J., 
(2010), 
16, 
1124.
</li>
<li>
6 

 
</li>
<li>
6a 

 
E. F. Ferrer Flegeau, 
M. E. Popkin, 
M. F. Greaney: 
<source>Org. Lett. 
(2008), 
10, 
2717;
</li>
<li>
6b 


S. A. Ohnmacht, 
P. Mamone, 
A. J. Culshaw, 
M. F. Greaney: 
<source>Chem. Commun., 
(2008), 
1241;
</li>
<li>
6c 

 
G. L. Turner, 
J. A. Morris, 
M. F. Greaney: 
<source>Angew. Chem., 
(2007), 
119, 
8142 ;
</li>
<li>
7 

 
S. A. Ohnmacht, 
A. J. Culshaw, 
M. F. Greaney: 
<source>Org. Lett., 
(2010), 
12, 
224.
</li>
<li>
8 

 
T. Nishikata, 
A. R. Abela, 
B. H. Lipshutz: 
<source>Angew. Chem., 
(2010), 
122, 
793.
</li>
<li>
9 

 
L. Ackermann, 
R. Vicente: 
<source>Org. Lett., 
(2009), 
11, 
4922.
</li>
<li>
10 

 
J. Huang, 
J. Chan, 
Y. Chen, 
C. J. Borths, 
K. D. Baucom, 
R. D. Larsen, 
M. M. Faul: 
<source>J. Am. Chem. Soc., 
(2010), 
132, 
3674.
</li>
</ul>

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