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Zahnfüllungen aus Kunststoff sind beliebt: Sie sind optisch kaum vom Zahn zu unterscheiden und enthalten kein Quecksilber. Nach einer Studie der Kassenzahnärztlichen Bundesvereinigung waren im Jahr 2005 je nach Alter der Patienten bis zu 71 Prozent der Füllungen aus Kunststoff. An den Frontzähnen betrug der Anteil über 90 Prozent. Der Zahnarzt trägt sie direkt nach der Kariesentfernung auf. Das Dentalkomposit klebt am Zahn — bei Amalgamfüllungen muss der Zahnarzt vorher Schnitte in den Zahn machen, in denen sie sich verkeilt.
Nach dem Auftragen härtet das Dentalkomposit aus, wobei eine lichtinitiierte Polymerisation abläuft. Der Nachteil dabei: Herkömmliche Komposite härten in höchstens 2 mm dünnen Schichten aus. Das bedeutet, dass der Zahnarzt bei tieferen Löchern mehrere Schichten nacheinander auftragen muss. Um diesen Nachteil auszuschalten, entwickelte die TU Wien zusammen mit dem Dentalunternehmen Ivoclar Vivadent aus Liechtenstein einen Initiator, der dickere Schichten zulässt: Bis-4-(methoxybenzoyl)diethylgermanium (Ivocerin).


<h2>Radikalbildung mit Umweg</h2>
Dentalkomposite bestehen aus Monomeren mit Photoinitiatoren, Füllstoffen wie Silikaten, Stabilisatoren und Zusatzstoffen wie Farbpigmenten. Die Bestandteile beeinflussen die Durchhärtungstiefe: Wesentlich ist dabei der Photoinitiator. In den meisten Dentalkompositen initiiert ein Campherchinon-Amin-Gemisch die Polymerisation (Abbildung 2). Bei diesem bimolekularen System regen Photonen Campherchinon an; es benötigt zur Radikalbildung Amin. Robert Liska, Professor am Institut für angewandte Synthesechemie der TU Wien, sagt: “Die Moleküle müssen sich im Material erst einmal finden. Das verlangsamt die Polymerisation.” Die Lösung für dieses Problem sind monomolekulare Initiatoren, zum Beispiel die Germaniumverbindung Ivocerin. Blaues Licht regt das Molekül an: Es zerfällt in zwei Radikale (Abbildung 3), die dann die Polymerisation starten.


<h2>Höhere Durchhärtungstiefe</h2>
Ivocerin lässt sich in zwei Syntheseschritten aus geschütztem 4-Methoxybenzaldehyd herstellen (Abbildung 4). Den ersten Schritt bildet eine Metallierung mit n-Buthyllithium und anschließend eine Kopplungsreaktion mit Dichlordiethylgermanium. Danach wird die Schutzgruppe entfernt. Das entstehende Bis-4-(methoxybenzoyl)diethylgermanium ist unbedenklich hinsichtlich zellschädigender und erbgutverändernder Eigenschaften. Durch die etwa viermal höhere Quantenausbeute im Vergleich zu Campherchinon ist es umso reaktiver. So macht die Organogermaniumverbindung nur 0,03 Prozent des Füllmaterials aus — und verbessert dennoch die Eigenschaften.
“Die meisten Photoinitiatoren regt man heute mit blauem bis violettem Licht an”, sagt Liska. Auch das Absorptionsmaximum von Ivocerin liegt mit 408 nm noch in diesem Bereich. Die größere Durchhärtungstiefe liegt jedoch am Ausbleichen der Verbindung: Sowohl Ivocerin als auch Campherchinon sind gelbe Feststoffe. Licht zerstört die Chromophore. Dabei entfärben sich beide Stoffe, Ivocerin allerdings stärker. So kann das Licht bei dem monomolekularen Initiator tiefer in das Material eindringen. Für Dentalkomposite mit dem Germaniumderivat als Initiator bedeutet das eine um mehr als 25 Prozent höhere Durchhärtungstiefe — das verringert die Zeit, die der Zahnarzt für eine Füllung benötigt.


<h2>Neun Jahre Entwicklung</h2>
Im Jahr 2002 starteten Norbert Moszner von Ivoclar Vivadent und Robert Liska die Zusammenarbeit; seit 2011 arbeiten Zahnärzte mit Kompositen, die Ivocerin enthalten. Das Christian-Doppler-Labor für Photopolymere in der digitalen und restaurativen Zahnheilkunde an der TU Wien setzt die gemeinsame Forschung noch bis zum Jahr 2019 fort.
Johanna Schirmer ist freie Mitarbeiterin der Nachrichten aus der Chemie.

Artikel

Germanium spart Zeit beim Zahnarzt

Zahnfüllungen aus Kunststoff sind beliebt: Sie sind optisch kaum vom Zahn zu unterscheiden und enthalten kein Quecksilber. Nach einer Studie der Kassenzahnärztlichen Bundesvereinigung waren im Jahr 2005 je nach Alter der Patienten bis zu 71 Prozent der Füllungen aus Kunststoff. An den Frontzähnen...

Blickpunkt

Prof.Dr.

Berücksichtigt man die Entwicklung bei den organisch-präparativen Reaktionsmethoden, so scheint jeder auch noch so strukturell komplex erscheinende Naturstoff prinzipiell synthetisch zugänglich. Es ist lediglich eine Frage der richtigen retrosynthetischen Strategie, der Ressourcen und des Fleißes der mit der Synthese betrauten Mitarbeiter.
Die Totalsynthese wird in der akademischen Welt stets ihren Platz finden, da ein totalsynthetischer Ansatz Strukturen beweist oder widerlegt und die Totalsynthese zudem ein ideales Werkzeug in der Ausbildung präparativer Chemiker ist. Doch ein totalsynthetischer Weg zu einem Naturstoff oder zu dessen biologisch aktivem Derivat konkurriert stets mit biotechnischen Ansätzen. Diese wurden in den letzten Jahren immer effizienter und lassen neben der Erzeugung des ursprünglichen Substrats auch Derivatisierungen durch gezielte Modifikation des Biosyntheseclusters zu. Aktuelle Arbeiten in der Totalsynthese befassen sich daher vor allem mit der direkten Umwandlung einfacher Ausgangschemikalien in komplexe Naturstoffe. Ziel ist es, diese in möglichst wenigen Schritten zu erhalten, ohne komplexe Schutzgruppenstrategien und mit einer entsprechend hohen Atomökonomie.


<h2>Sequenzielle C-H-Aktivierung</h2>
In den letzten Jahren hat sich die selektive übergangsmetallkatalysierte C-H-Funktionalisierung als vielseitige Methode etabliert und fand breite Anwendung in der Totalsynthese. So nutzten etwa Itami und Mitarbeiter in ihrer Synthese des Muscorids A eine nickelkatalysierte decarbonylative C-H-Kupplung, um das zentrale Biaryl-Motiv aufzubauen.1 Eine rhodiumkatalysierte C-H-Insertionsreaktion zur Darstellung des Benzofurangerüstes setzten Zakarian und Mitarbeiter in der Synthese des Maocrystals V ein, und die Gruppe von Hirama verwendete eine palladiumkatalysierte C-H-Arylierung in der Totalsynthese des dimeren Naturstoffs Complanadin.2,3 Zwar handelt es sich bei diesen Beispielen zum Teil um den Schlüsselschritt der Totalsynthese, jedoch bedarf es meist vieler weiterer oder vorgelagerter Schritte zum finalen Naturstoff.
 Itami und Mitarbeiter bemühten sich im Jahr 2011 erstmals um eine De-novo-Synthese eines Naturstoffs ausschließlich durch selektive, sequenzielle C-H-Funktionalisierung bei der Synthese des Dragmacidins D (Abbildung 1).4 Schlüssel zum Erfolg waren regioselektive Arylierungsmethoden von Thiophenen, Indolen und Pyrazin-N-oxiden.
Ausgehend von TIPS-geschütztem 3-Hydroxythiophen (1) gelang die erste C4-regioselektive C-H-Arylierung des Thiophens mit dem Indolderivat (2) zu Verbindung (3). Nach Überführung des Thiophens (3) in das Keton (4) ließ sich das Indol schließlich erneut C3-regioselektiv an C2 eines Pyrazin-N-oxids kuppeln. Anschließend wurde das Produkt (5) in das Pyrazinon (6) überführt, welches sich an C3 mit 6-Bromindol zu (7) funktionalisieren ließ. Bromierung des Ketons und Umsetzung mit Boc-Guanidin lieferte schließlich Dragmacidin D als racemisches Gemisch.
Bei der Totalsynthese von Dragmacidin D mussten noch einige Zwischenschritte das Kohlenstoffgerüst manipulieren, um die gewünschte Selektivität zu erhalten. Kürzlich stellten Itami und Mitarbeiter nun in zwei Totalsynthesen einen komplexen Naturstoff vollständig durch C-H-Funktionalisierung dar.5,6 Um die Lamellarine C und I sowie das Dictyodenrin A zu synthetisieren, erhöhten sie schrittweise die Komplexität in ansonsten unsubstituierten N-alkyierten Pyrrolen mit einer Abfolge von C-H-Funktionalisierungen (Abbildung 2a). Als Startpunkt ihrer Synthese der Lamellarine wählten die Autoren das N-Alkylpyrrol (8) (Abbildung 2b). Dieses setzten sie in einer C4-selektiven C-H-Arylierung zu (9) um, worauf eine Friedel-Crafts-Acylierung und die Kupplung mit dem Phenol (10) zum C2-acylierten Pyrrol (11) folgten. Durch doppelte intramolekulare C-H-Arylierung erhielten sie Verbindung (12), die sie mit Bortrichlorid in das Lamellarin I überführten (Abbildung 2b).
Auch die Synthese des Dictyodendrins startete mit einem N-Alkylpyrrol (13), das durch eine zweifache C-H-Insertion, C3-selektive C-H-Arylierung und eine Suzuki-Miyaura-Kupplung in das vollständig substituierte Pyrrol (17) überführt werden sollte. Die retrosynthetische Analyse zeigt Abbildung 3a.
Bei der Reihenfolge der Funktionalisierungssequenz von (13) zu (17) verwendeten die Autoren zunächst eine rhodiumkatalysierte Reaktionsmethode, die Verbindung (14) in 52 Prozent Ausbeute lieferte (Abbildung 3b). Entscheidend für die exklusive C3-Arylierung war der stark elektrophile Rhodiumkatalysator RhCl(CO){P[OCH (CF3)2]3}2. Auch die zweifache C-H-Insertion mit einem Aryldiazoacetat (19) hängt aufgrund vieler potenziell reaktiver C-H-Bindungen stark vom Katalysatorsystem ab. Der sterisch anspruchsvolle und strukturell wenig flexible Rhodiumkatalysator Rh2(S-TCPTAD)4 liefert das Produkt der einfachen C5-C-H-Insertion (A) in 78 Prozent Ausbeute (Abbildung 3c, S. 908). Durch Zugabe von weiteren 1,25 Äquivalenten (19) und einem Mol-% Rh-Katalysator ließ sich auch die zweite C-H-Alkylierung selektiv an C2 zu (B) durchführen. Diesen Eintopfprozess erweiterten die Autoren noch um eine selektive Bromierung von C4 zu Verbindung (15) in einer Gesamtausbeute von 70 Prozent. Eine Suzuki-Kupplung mit dem Indolboronsäureester (16) lieferte schließlich das vollständig substituierte Pyrrol (17). Diese Verbindung ließ sich in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid in einer formalen 6π-Elektrocyclisierung in ein Carbazol überführen. Durch Methylierung des Phenols, gefolgt von der Freisetzung der Indol-N-H-Gruppe und Debenzylierung, gelangten Itami und Mitarbeiter zu dem Intermediat (18), das aus früheren Totalsynthesen bereits bekannt war und sich in drei weiteren Schritten in den Naturstoff überführen lässt.


<h2>Indol statt Pyrrol als Grundstruktur</h2>
Nahezu zeitgleich entwickelten Gaunt und Mitarbeiter eine ebenfalls auf der selektiven und sequenziellen C-H-Funktionalisierung basierende Strategie für die Synthese von Dictyodendrin B (Abbildung 4a, S. 909).7 Anders als Itami identifizierten die Autoren nicht Pyrrol als retrosynthetische Grundstruktur, sondern ein siebenfach substituiertes Indol. Bei dieser Synthesestrategie waren Gaunt und Mitarbeiter vor allem zwei Problemen ausgesetzt: Zum einen wird die direkte Funktionalisierung des Indolkerns aufgrund zunehmender Komplexität des Moleküls mit jedem Schritt schwieriger. Zum anderen stellte sich auch hier die Frage, welche Abfolge der C-H-Aktivierungsschritte die richtige ist.
Basierend auf der inhärenten Nucleophilie des Indols erfolgte ausgehend von kommerziell erhältlichem 4-Bromindol zunächst eine C3-selektive kupferkatalysierte Arylierung mit dem Diaryliodoniumsalz (20) (Abbildung 4b, S.
909). Die Reaktion lieferte 3-Arylindol (21) in 68 Prozent Ausbeute. Eine Friedel-Crafts-artige Acylierung selektiv an C2 mit einem Bismuth(III)-Katalysator lieferte (22) als einziges Regioisomer in 57 Prozent Ausbeute. Die N-H-Gruppe des Indols wirkt im nächsten Schritt dirigierend; daher folgte die selektive iridiumkatalysierte C-H-Borylierung in C7-Position — in einem Eintopfprozess mit einer Suzuki-Miyaura-Kupplung zu (23). Die Reaktion fand in Ansätzen von bis zu 4,7 Gramm statt. Es folgten N-Alkylierung und eine erneute Suzuki-Miyaura-Kupplung mit dem Boronsäureester (24) in Position C4. Die Nitrogruppe des Arylsubstituenten erwies sich dabei als essenziell für die Oxidation an C6: Alle Versuche einer direkten C-H-Oxidation schlugen fehl, aber aufgrund der deaktivierenden Nitrogruppe am Arylsubstituenten in Position C4 fand die elektrophile Bromierung exklusiv an C6 statt. Nach Zugabe von Natriummethanolat und Kupfer(I)iodid zu der Bromierungsreaktion bildete sich der Methylether (26) in 81 Prozent Ausbeute.
Die anschließende Carbazolsynthese erwies sich als schwierig, und mehrere Versuche zur direkten C-H-Aminierung schlugen fehl. Die Überführung der Nitrogruppe in das Azid in einem zweistufigen Reduktions-Diazotinierungs-Azidierungsprozess lieferte (27) zwar in 95 Prozent Ausbeute, jedoch bildete sich bei keiner der metallkatalysierten C-H-Insertionsreaktionen der gewünschte Heterozyklus. Erst unter Bedingungen, bei denen sich das Azid thermisch zersetzte, ließ sich das Carbazol (28) isolieren. Gaunt und Mitarbeiter nutzen dafür einen Flow-Prozess, der verhinderte, dass sich bei der Reaktion im großen Maßstab plötzlich und exotherm Stickstoff bildete. Auch waren keine hochsiedenden Lösungsmittel nötig: Die C-H-Aminierung fand in superheißem Dioxan bei 180 °C statt und setzte 1,5 Gramm (28) in nur 30 Minuten um. So entstanden insgesamt mehr als ein Gramm des geschützten Naturstoffs, der in einer literaturbekannten vierstufigen Sequenz in Dictyodendrin B überführt wurde.8


<h2>Fazit und Ausblick</h2>
Die Beispiele von Itami und Mitarbeitern sowie Gaunt und Mitarbeitern demonstrieren die Vielseitigkeit von übergangsmetallkatalysierten C-H-Funktionalisierungen. Sie zeigen, welche Möglichkeiten neue retrosynthetische Strategien in der Naturstoffsynthese eröffnen. Ausgehend von kommerziell erhältlichen Startmaterialien werden komplexe Naturstoffe schnell und teilweise im Multigrammmaßstab zugänglich. Der Fortschritt bei der C-H-Funktionalisierung sollte in nächster Zeit zu weiteren Beispielen führen.


Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Rubrik betreut in diesem Jahr Boris Nachtsheim, Juniorprofessor an der Universität Tübingen. Er interessiert sich für Iodan-vermittelte oxidative Kupplungsreaktionen und minimalistische selbstaggregierende Systeme. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn Christian Hempel, Doktorand am Institut für Organische Chemie der Universität Tübingen. <a href="mailto:boris.nachtsheim@uni-tuebingen.de">boris.nachtsheim@uni-tuebingen.de</a>



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