Wissenschaft & Forschung

Um zu untersuchen, welche Sekundärmetabolite bei pilzzüchtenden Termiten und in deren natürlichem Lebensraum vorkommen, nimmt eine Arbeitsgruppe aus Jena Hitze, Gestank und körperliche Arbeit auf sich. Sie will herausfinden, wie diese Stoffe entstehen und was der Mensch damit anfangen kann.
Der Raum hinter der Stahltür ist auf 30 °C geheizt, und er stinkt – nach einer Mischung aus Moder und nassem Hundefutter. „Schuld sind die Mikroben“, sagt Christine Beemelmanns und zeigt auf die drei Metallregale, die fast bis an die Decke reichen. Auf jedem Regalboden stehen mehrere Erlenmeyerkolben mit Flüssigkulturen für Bakterien oder Pilze, und eine Rüttelplatte pro Regalboden sorgt mit 140 Umdrehungen pro Minute dafür, dass sich Nährmedium und Sauerstoff in allen Ansätzen gut durchmischen. Alufolie verhindert, dass etwas in die Kolben fällt oder daraus austritt. Den Gestank hält sie aber nicht auf.Die Kulturen gehören zu dem Termiten-Projekt, das Beemelmanns am Hans-Knöll-Institut in Jena gestartet hat. „Nach Geruchsstoffen suchen wir dabei eigentlich nicht“, sagt sie und lacht, „aber auch die gehören zu den Naturstoffen, die wir finden und analysieren wollen.“ Die Leiterin einer Leibniz-Nachwuchsgruppe interessiert sich für die Naturstoffe, die von pilzzüchtenden Termiten produziert werden, von deren Futterpilz und von den Bakterien, die auf dem einen oder anderen leben. Dabei geht es ihnen vor allem um kleine Moleküle, erläutert Beemelmanns: „Bei 2000 bis 2500 Dalton ist Schluss, für größere Moleküle fehlen uns die Analysenmöglichkeiten.“<h2>Termiten in freier Natur</h2>Überhaupt an diese Naturstoffe heranzukommen, erfordert harte Vorarbeit. Da Termiten normalerweise bis zu zwei Meter tief in der Erde leben, ist es schwierig bis unmöglich, ihren natürlichen Lebensraum im Labor zu imitieren. Um Proben zu nehmen, müssen Beemelmanns und ihre Mitarbeiter daher reisen: Etwa einmal pro Jahr fliegen sie mit Kooperationspartnern nach Südafrika und suchen dort nach den Insekten. Die sind, sagt Beemelmanns, dank ihrer Hügel leicht zu finden. Welche Spezies in welchem Hügel lebt, verrät schon dessen Farbe: Macrotermes natalensis baut rote, Odontotermes schwarze Hügel. Macrotermes und Odontotermes sind die am weitesten verbreiteten Gattungen, als Subkultur lebt bei beiden Mikrotermes, die man so gut wie nie alleine findet.<h2>Proben nehmen mit Gartengerät</h2>Ist geklärt, auf wessen Land der Hügel steht – „die schönsten Hügel stehen immer auf Privatgelände“, sagt Beemelmanns –, beginnt die Arbeit mit Schaufel, Hacke und Spaten. Um an die Termiten und den Futterpilz zu kommen, müssen die Forscher die Nester aufgehacken (Abbildung 1). Das liegt an ihrer Bauweise, erläutert Beemelmanns: Die Insekten vermischen zum Nestbau die Erde mit ihrem Speichel, und was dabei herauskommt, ist so hart wie Beton. Die Kammer, in der Termitenkönigin und -könig leben und für Nachkommen sorgen (Abbildung 2), ist sogar so verstärkt, dass reines Draufhacken nichts bringt – sie muss schichtweise abgetragen werden. An diese Kammer müssen die Forscher aber nur heran, wenn sie den Magen-Darm-Inhalt der Königin untersuchen wollen, und das sei zum Glück selten der Fall. Ihnen reichen die Arbeitertermiten, die überall durchs Nest wuseln.<figure><img src="https://media.graphcms.com/03qNNBxJTk2g9V5xrFe9"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Aufgehackter Termitenhügel: Um Termiten oder ihren Futterpilz als Proben zu nehmen, müssen die Chemiker mitunter recht tief in die Erde.</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/stDcvkHCQPOFrnG5huZp"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Termitenkönigin, -könig und ihr Nachwuchs. Der Hinterleib der Königin ist wegen der Eier so dick, dass sie sich alleine kaum bewegen kann.</figcaption></figure>
Zudem entnehmen sie einen Teil des Pilzes, den die Termiten in ihrem Bau als Futter züchten. Den nehmen sie direkt mit nach Jena, während die Termiten erst schockgefrostet werden und so lange bei den Kooperationspartnern in Südafrika lagern, bis die Wissenschaftler in Deutschland sie brauchen.<h2>Naturstoffe isolieren und identifizieren</h2>Um Naturstoffe aus dem Darm der Termiten zu isolieren, bekommen die Forscher voluminöse Pakete: Beemelmanns‘ Doktorand Renée Benndorf hat kürzlich 1800 Därme seziert, eine Arbeit, die er mittlerweile in zwei Tagen schafft. Vorsichtig quetscht er die Därme aus, und was sich darin befindet, löst er in einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser. Meist reicht ein 1:1-Mix aus Methanol und Wasser. Unlösliche Bestandteile wie Zellmaterial oder Pflanzenreste werden abzentrifugiert, die Lösung enthält dann nur noch die Naturstoffe aus dem Pilz und die, welche die Termiten in den Darm gegeben hat.Die Lösung wird mit HPLC grobfraktioniert. Von den einzelnen Fraktionen nimmt die Arbeitsgruppe NMR-Spektren auf und untersucht sie anschließend mit Gaschromatographie. Der Gaschromatograph ist mit einem hochauflösenden Massenspektrometer gekoppelt, sodass ungewöhnliche Fragmente gleich auffallen. „Ist was Neues dabei, geht es nach der analytischen gleich in die semipräparative GC“, sagt Beemelmanns und zeigt auf die beiden Metallsäulen, von denen die analytische kaum kleinfingerdick ist. Sind die Grobfraktionen in feine getrennt, wird wieder NMR gemessen. Zuletzt gleichen die Chemiker die NMR-Spektren mit Spektren von Molekülen ab, die sie aus dem Pilz gewonnen haben und mit Spektren von Molekülen, die sie sich nach den MS-Analysen vorstellen können. Ist eine Substanz käuflich, lässt sich die Probe auch über einen Vergleich analysieren. Dabei stehen keine großen Mengen zur Verfügung: 1800 Därme liefern etwa 150 Milligramm Gesamtprobe, eine einzelne Fraktion wiegt nicht mehr als 2 Milligramm.<h2>Moleküle im Futterpilz</h2>Handelt es sich um einen Naturstoff, der sich auch im Pilz findet, ist klar, woher er kommt. Dann will Beemelmanns noch das Warum klären: Ist die Substanz gut oder schlecht für die Termite? Manche Moleküle wirken insektizid, sodass interessant wäre, wie das Insekt dagegen resistent geworden ist. Im Gegensatz zu den Termiten lässt sich der Pilz gut im Labor kultivieren, deswegen untersucht die Arbeitsgruppe auch, was er unter verschiedenen Bedingungen macht. Da er auf Kartoffelstärke und verschiedenen Zuckern kultiviert wird, ist die Laborversion nicht repräsentativ für den Pilzgarten (Abbildung 3, Seite 14). Dort wächst der Pilz schließlich auf dem Kot der Termiten. Aber ganz so sehr unterscheiden sich der natürliche und der Laborpilz dann doch nicht: Wie Transkriptomik-Daten verraten, sind unter Standardbedingungen relativ viele ähnliche Gene angeschaltet wie bei natürlichen – „nur die interessantesten nicht“, sagt Beemelmanns. Ob der Pilz für die Untersuchungen auf festem oder in flüssigem Medium kultiviert wird, ist übrigens egal: Er bildet immer weiße Krümel.<figure><img src="https://media.graphcms.com/jYRZ1waYSVCZGIdI9rH0"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Der Pilzgarten in einem Termitenhügel. Hier züchten die Termiten ihr Futter, einen Pilz.</figcaption></figure>
Inzwischen weiß die Gruppe recht gut, wie sich der Futterpilz im Labor verhält; nun untersuchen sie zusätzlich einen Schlauchpilz, der im Pilzgarten der Termiten mit dem Futterpilz konkurriert (Abbildung 4, Seite 14). Meistens breitet er sich aber erst aus, wenn die Termiten verschwunden sind. Und das tun sie selten. Erst, wenn die Königin stirbt, geht der Termitenstaat zugrunde. Ansonsten bauen die Termiten auch die von Menschen demolierten Nester wieder auf. So konnte kürzlich ein Kooperationspartner von Beemelmanns ein Nest zum zweiten Mal untersuchen, von dem er schon vor 25 Jahren Proben genommen hatte.<figure><img src="https://media.graphcms.com/YpzehMETRhb6s6REMMZQ"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Futterpilz der Termiten im Labor kultiviert. Links nach zwei Wochen, Mitte nach sechs Wochen. Rechts: Gegenspieler des Futterpilzes. Auch er kommt im Pilzgarten der Termiten vor, breitet sich allerdings erst aus, wenn der eigentliche Futterpilz abgestorben ist. Das passiert dann, wenn keine Termiten mehr vorhanden sind.</figcaption></figure>
<h2>Auch Bakterien liefern Naturstoffe</h2>Neben dem, was sich im Magen-Darm-Trakt der Termiten befindet, und dem Pilz untersucht die Arbeitsgruppe die kultivierbaren Bakterien, die sich sowohl im Pilzgarten als auch im Magen-Darm-Trakt finden. „Renée hat inzwischen 200 Bakterien isoliert“, erzählt Beemelmanns, „und das sind immer noch nur Promille von dem, was eigentlich dort lebt.“ Diese Bakterien werden in ökologischen Assays vorgetestet: Stören sie den Futterpilz? Töten sie Pilze, die dem Futterpilz schaden? Mittlerweile hat die Arbeitsgruppe die kompletten Genome von zehn Proben sequenziert und weiß, dass diese eine Unmenge Sekundärmetabolite erzeugen könnten, da sie die genetischen Voraussetzungen erfüllen. Bei einigen Bakterien wissen die Chemiker, welche Stoffe sie produzieren, bei anderen nur, dass sie es tun. Bei drei Proben haben sie neue Naturstoffe gefunden, etwa die Rubterolone. „Die tauchen allerdings nicht im Termitendarm auf“, sagt Beemelmanns. „Es kann sein, dass die kultivierten Bakterien etwas anderes machen als die im Organismus.“ Überhaupt müsse man vorsichtig sein mit Schlussfolgerungen, denn die gigantische Zelldichte auf Platten gebe es in keinem ökologischen System. Prinzipiell sind die Naturstoffe aus dem Pilz und dem Magen-Darm-Trakt also eher repräsentativ für das, was in der Natur passiert, als die aus den Bakterien. Die einzigen Moleküle, die sich auch im natürlichen Umfeld in hoher Konzentration nachweisen lassen, sind – ihr Name verrät es – die Autoinducermoleküle.<h2>Methoden und Extraaufgaben</h2>Außer NMR und GC nutzt Beemelmanns‘ Arbeitsgruppe Abbaureaktionen und Modifikationen, um nachzuweisen, wie ein neu gefundenes Molekül eigentlich aussieht. So lässt sich etwa bestimmen, aus welchen Aminosäuren ein kleines Peptid besteht, und ob ein d- oder l-Zucker vorliegt. Kleine Moleküle synthetisieren sie auch, wenn sie einen Vergleich brauchen; bei großen Peptiden etwa würden eher MS/MS-Fragmente genommen und diese in silico rekonstruiert. Strukturaufklärung dauert: Eine Mitarbeiterin aus Beemelmanns‘ zehnköpfigem Team ist nur damit beschäftigt, eine andere kümmert sich fast ausschließlich um die MS-Analysen.Ist die Struktur geklärt, gibt es noch eine Extraaufgabe: Die Forscher testen die kleinen Moleküle werden gegen humanpathogene Bakterien und Pilze, also zum Beispiel gegen Staphylococcus aureus, Candida albicans und Pseudomonas aeruginosa. Ein Standardassay benötigt ein Milligramm Reinsubstanz. Für Beemelmanns ist es „zehnmal mehr Arbeit, genügend Substanz für ein Assay zu bekommen, als überhaupt einen Treffer zu landen.“ Diese Arbeit macht sie aber gerne, sagt sie: „Es ist doch schön, wenn bei Grundlagenforschung auch noch eine Anwendung herauskommt.“Was sie dagegen gar nicht mag, ist die Frage, ob sie Mikro- oder Evolutionsbiologin sei. „Ich bin Chemikerin“, betont sie, „aber es interessiert mich einfach, was die Naturstoffe mit den Insekten machen. Wie soll ich Naturstoffe finden, wenn ich mich nicht mit den Mikroorganismen auseinandersetze?“ Für Beemelmanns sind die Strukturen der Naturstoffe interessant, die Bioaktivität, wie sie gemacht und reguliert werden. Das wichtigste ist: Wie entstehen die Moleküle? Das Warum ist zweitrangig. Darum wird ihre Forschung nun auch eher in Richtung biochemische Synthese gehen. Aber bei den Termiten wird sie bleiben.Nachrichten-Redakteurin Eliza Leusmann wird ab jetzt öfter durch Deutschland reisen und über die Forschung in Arbeitsgruppen berichten. Sie freut sich über Anregungen.

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Hügel knacken, Därme quetschen, Naturstoffe finden

Um zu untersuchen, welche Sekundärmetabolite bei pilzzüchtenden Termiten und in deren natürlichem Lebensraum vorkommen, nimmt eine Arbeitsgruppe aus Jena Hitze, Gestank und körperliche Arbeit auf sich. Sie will herausfinden, wie diese Stoffe entstehen und was der Mensch damit anfangen kann. Der R...

Um C-C- oder C-Heteroatom-Bindungen zu knüpfen, eignen sich auch halogenidverbrückte Palladium(I)-Dimere anstelle von Palladium(0)- oder Palladium(II)-Vorläufern. Mit diesen Palladium(I)-Komplexen lassen sich Kreuzkupplungen in hohen Chemoselektivitäten und sogar an Luft durchführen.
Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungen sind eine Möglichkeit, Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen zu knüpfen. Speziell um Biarylverbindungen herzustellen, sind die maßgeblich von Kumada, Negishi und Suzuki entwickelten Kupplungsreaktionen unersetzlich.1)In der Praxis werden zumeist Pd0- oder PdII-Vorläufer mit Komplexliganden wie Phosphanen oder Carbenen kombiniert, um die katalytisch aktive Pd0-Spezies zu gewinnen. Eine der bedeutendsten jüngeren Weiterentwicklungen sind sterisch anspruchsvolle und elektronenreiche Phosphanliganden, etwa Trialkyl- oder Dialkyl(biaryl)phosphane. Sie erlauben, reaktionsträge Arylchloride einzusetzen und ermöglichen, auch solche Biarylsysteme herzustellen, die mehrfach ortho-substitutiert sind.2)Trotz dieser Fortschritte sind einige Aspekte in der Anwendung oft problematisch. So verlaufen die Reaktionen bei mehrfach halogenierten oder pseudohalogenierten Substraten oft nicht chemoselektiv. Dies erschwert, mehrfach substituierte Aromaten gezielt aufzubauen. Zudem sind die Liganden und die aktive Katalysatorspezies meist luftempfindlich; manche entzünden sich bei gewöhnlicher Temperatur an der Luft sogar von selbst. Die Verwendung PdI-basierter Systeme hat in den vergangenen Jahren Fortschritte zur Lösung beider Probleme ermöglicht. Speziell die halogenidverbrückten PdI-Dimere (1) und (2) (Abbildung 1) haben Anwendung in Kupplungsreaktionen gefunden. Dabei agieren diese Systeme entweder als Präkatalysatoren oder als katalytisch aktive Spezies.<figure><img src="https://media.graphcms.com/xpw0fxKS2q92hBbyHjZQ"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Bromid- und iodidverbrückte Palladium(I)-Dimere (1) und (2).</figcaption></figure>
<h2>Ein bromidverbrücktes Dimer: [tBuP3PdIBr]2</h2>Elektronenreiche Liganden wie Tri(tert-butyl)phosphan kombiniert mit Pd0 erlauben, reaktionsträge Arylchloride als Substrate in der Suzuki-Kupplung einzusetzen. Wie Arbeiten von Fu zeigen, wird in THF als Lösungsmittel chemoselektiv die C-Cl-Bindung aktiviert, auch in Anwesenheit eines Triflats. Dies wurde am Beispiel von 4-Chlorphenyltriflat demonstriert (Abbildung 2).3) In polaren Lösungsmitteln wie Acetonitril hingegen kehrt sich die Chemoselektivität zu Gunsten des Triflats um, wie Schoenebeck und Mitarbeiter berichteten.4)<figure><img src="https://media.graphcms.com/CI4wUFsuQ7CM8VsPevID"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Die Katalysatorsysteme Pd2(dba)3 + tBu3P und [tBuP3PdIBr]2 (1) in chemoselektiven Kreuzkupplungen.</figcaption></figure>
Für die unterschiedlichen Chemoselektivitäten sind unterschiedliche katalytisch aktive Spezies verantwortlich. Der in unpolaren Lösungsmitteln reaktive, monoligierte Pd-Katalysator (tBu3P)Pd0 addiert oxidativ bevorzugt an die C-Cl-Bindung, wohingegen sich die in polaren Lösungsmitteln stabile anionische Katalysatorspezies [(tBu3P)Pd0X]– (X = F oder ArBO2H) bevorzugt in die C-OTf-Bindung einschiebt.Anstelle der von Fu entwickelten Kombination aus Pd0-Vorläufer und Ligand (Pd2(dba)3 + tBu3P) eignet sich auch das bromidverbrückte PdI-Dimer [tBuP3PdIBr]2 (1) als Katalysator.5) Während die lösungsmittelabhängige Chemoselektivität mit dem PdI-System gleich bleibt, sind die Reaktionsraten höher (Abbildung 2).<h2>Präkatalysator oder Katalysator?</h2>Um zu klären, ob das PdI-Dimer lediglich als Präkatalysator für Pd0 dient oder ob eine PdI-Spezies im katalytischen Zyklus involviert ist, untersuchten Schoenebeck und Mitarbeiter die Reaktion experimentell und theoretisch.5) Wie NMR-Untersuchungen zeigten, erfolgt keine oxidative Addition an das PdI-Dimer selbst, weder mit Arylchloriden noch mit den reaktiveren Arylbromiden. Die homolytische Dissoziation des Dimers würde eine monomere tBuP3PdIBr-Spezies zugänglich machen, aber auch die oxidative Addition an dieses Molekül schließen DFT-Berechnungen aus.Das bromidverbrückte Dimer (1) dient also als Präkatalysator für eine klassische Pd0-Spezies, was im Einklang mit der identischen Lösungsmittelabhängigkeit beider Katalysatorsysteme ist. Die Reaktionsraten, die höher sind als im von Fu beschriebenen System, lassen sich durch die langsame Freisetzung der monoligierten Pd0-Spezies aus dem PdI-Dimer erklären: Dadurch ist mehr aktiver Katalysator in der Lösung.Ist nun der PdI-Katalysator lediglich als Präkatalysator nützlich oder hat er auch eine spezifische Reaktivität? Dieser Frage ging Schoenebeck nach und fand, dass 9-Iodanthracen mit dem bromidverbrückten Dimer (1) eine Halogenaustauschreaktion eingeht (Abbildung 3). Mit entsprechenden PdII- oder Pd0-Vorläufern reagiert 9-Iodanthracen nicht, was auf die Reaktivität des dimeren PdI-Komplexes hinweist.<figure><img src="https://media.graphcms.com/HDeYGYF2QnCoKRdBVGhu"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Halogenaustausch zwischen Iodaromaten und Palladium(I)-Dimeren mit stöchiometrischen oder katalytischen Mengen der Palladium(I)-Spezies.</figcaption></figure>
Wie DFT-Berechnungen zeigen, kann ein reaktiver Iodaromat oxidativ an das PdI-Dimer addieren. Darauf folgen ein intramolekularer Bromid-Iodid-Austausch und eine reduktive Eliminierung, was 9-Bromanthracen und das gemischte Dimer [tBu3PPdI(Br)(I)PdIP tBu3] liefert. Dieses kann auf gleiche Weise mit einem zweiten Äquivalent des Iodanthracens reagieren, wobei das iodidverbrückte Dimer (2) entsteht. Die beiden iodidhaltigen PdI-Dimere ließen sich in der Reaktionsmischung mit 31P-NMR-Spektroskopie identifizieren.Statt das Dimer (1) stöchiometrisch einzusetzen, lässt sich auch das iodidverbrückte Dimer (2) in katalytischer Menge verwenden, wenn als Bromidquelle Tetrabutylammoniumbromid hinzugefügt wird (Abbildung 3).<h2>C-Heteroatom-Kupplungen mit [tBuP3PdII]2</h2>Die verbrückten PdI-Dimere (1) und (2) agieren also selbst als Katalysatoren, ohne vorher monoligiertes Pd0 zu erzeugen (Abbildung 3). Der vorgeschlagene Mechanismus beruht auf dem Austausch eines Halogens durch ein externes Nukleophil, worauf die oxidative Addition eines Halogenaromaten folgt. Die Reaktion endet damit, dass der Arylrest mit dem externen Nukleophil reduktiv eliminiert wird. Dabei ist von Vorteil, dass die iodidverbrückte Spezies (2) stabiler ist als das Bromidderivat (1) und somit an Luft handhabbar ist. Dies erlaubt, [tBuP3PdII]2 (2) in Austauschreaktionen einzusetzen, die eine Funktionalisierung von Arylhalogeniden ermöglichen. So lassen sich mit (2) und (NMe4)SCF3 Aryliodide und Arylbromide thiolieren.7) Wie weitere Studien zeigen, lässt sich mit den entsprechenden Trifluormethylselenolaten auf gleiche Weise Selen einführen.8) In beiden Fällen sind die dimeren PdI-Spezies die aktiven Katalysatoren. Nach der Reaktion lassen sich die SCF3–- und SeCF3–-verbrückten PdI-Dimere isolieren und wiederverwenden. Die chalkogenfunktionalisierten Aromaten entstehen in Ausbeuten zwischen 84 und 99 %, zudem toleriert die Reaktion etliche funktionelle Gruppen (Abbildung 4).<figure><img src="https://media.graphcms.com/PhgX1O8TYmKF4tErQNWA"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Kupplung von Arylhalogeniden mit Trifluormethylthiolaten oder -selenolaten mit dem iodidverbrückten Palladiumdimer (2).</figcaption></figure>
<h2>C-C-Kupplungen möglich?</h2>Aufgrund der positiven Ergebnisse bei der S- und Se-Funktionalisierung versuchte die Gruppe um Schoenebeck, das Pd-Dimer (2) auch in C-C-Kreuzkupplungen einzusetzen.9) Allerdings ist das iodidverbrückte System (2) unter den für das bromidverbrückte Dimer (1) entwickelten Reaktionsbedingungen nicht aktiv. Wie NMR-Untersuchungen zeigten, aktivieren erst Nukleophile wie KF oder KOH das Dimer (1), wodurch die reaktive, monoligierte (tBu3P)Pd0-Spezies entsteht. Um das stabilere iodidverbrückte (2) zu aktivieren, sind stärkere Nukleophile wie Natriumethanolat nötig. Werden statt Boronsäuren die reaktiveren Grignard-Verbindungen als Kupplungspartner verwendet, sind aktivierende Additive überflüssig.So ermöglicht das PdI-Dimer (2) die Kumada-Kupplung verschiedener Aryliodide und -bromide mit Grignard-Reagenzien zu den entsprechenden Biarylen (Abbildung 5).9) Die Produkte entstehen bei Raumtemperatur in weniger als fünf Minuten in Ausbeuten zwischen 79 und 96 %. Dies erlaubt, die Reaktionen an Luft durchzuführen, da sich das Produkt schneller bildet, als mögliche Deaktivierungsprozesse des Katalysators ablaufen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/5y0TiLOQcqLr2QDqsuas"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Kumada-Kupplung mit dem iodidverbrückten Palladiumdimer (2).</figcaption></figure>
Diese Ergebnisse legen nahe, dass sich (2) als luftstabiler Katalysator für weitere Kreuzkupplungen eignet. Dafür wäre besonders von Interesse, ob dieses System chemoselektiv ist, da dies in gewöhnlichen Pd0-PdII-katalysierten Kreuzkupplungen oft nicht der Fall ist.<h2>Chemoselektives [tBuP3PdII]2</h2>Das chemoselektive Verhalten des iodidverbrückten PdI-Dimers (2) wurde mit dem anderer Pd-Katalysatoren verglichen. Testreaktionen waren die Kumada-10) und die Negishi-Kupplung11) (Abbildung 6, S. 18). Als Kupplungspartner für die Organomagnesium- beziehungsweise Organozinkverbindungen dienten mehrfach funktionalisierte Brombenzolderivate mit zusätzlichen Chlor- oder Triflatsubstituenten. Somit standen für die oxidative Addition bis zu drei C-Halogen- oder C-OTf-Bindungen zur Verfügung.<figure><img src="https://media.graphcms.com/SRU0OClDSe3skB9jr0LS"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Chemoselektive Kumada- und Negishi-Kupplung von multifunktionalisierten Aromaten mit dem iodidverbrückten Palladiumdimer (2).</figcaption></figure>
Klassische Pd-Ligand-Kombinationen wie Pd(OAc)2 mit Biarylphosphanen (SPhos/CPhos) oder PdCl2-Carbenkomplexe wie Pd-Peppsi zeigen in diesen Reaktionen kaum Chemoselektivität. Hingegen aktiviert das iodidverbrückte PdI-Dimer (2) selektiv die C-Br-Bindung, und die C-Cl- beziehungsweise C-OTf-Positionen bleiben unberührt. In der Kumada-Kupplung zeigt sich sogar bei desaktivierenden und sterisch anspruchsvollen ortho-Substituenten eine selektive Kupplung an der C-Br-Position (Abbildung 6). Organozinkreagenzien in der Negishi-Variante erlauben zudem sp2-sp3-Kupplungen mit exzellenten Ausbeuten und Chemoselektivitäten (Ausbeute der C-Br-Substitutionsprodukte meist größer als 75 %). Wiederum dauerten die Umsetzungen weniger als fünf Minuten, was auch hier ermöglichte, sie in offenen Gefäßen ohne Schutzgas durchzuführen. Da die beiden Palladium(I)-Dimere (1) und (2) kommerziell erhältlich sind, steht einer Anwendung dieser effizienten Kreuzkupplungsprotokolle nichts im Wege.DFT-Berechnungen der möglichen aktiven Katalysatorspezies in diesen Reaktionen sagen eine Chemoselektivität für die oxidative Addition an der C-Br-Bindung voraus, und zwar sowohl für das PdI-Dimer als auch für eine in situ entstehende monoligierte Pd0-Spezies. Somit bleibt für diese Kupplungsreaktionen vorerst offen, ob der aktive Katalysator eine PdI- oder eine Pd0-Spezies ist.Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge zur Serie verfassen dieses Jahr im Wechsel Jochen Niemeyer und Martin Breugst.<h2>Vitakasten</h2>Jochen Niemeyer, Jahrgang 1981, arbeitet seit 2014 als Nachwuchsgruppenleiter und Liebig-Stipendiat an der Universität Duisburg-Essen. Er promovierte bei Gerhard Erker an der Universität Münster. Anschließend ging er für einen Postdoc-Aufenthalt zu Simon Aldridge an die Universität Oxford und arbeitete als Laborleiter bei Evonik. Sein Team beschäftigt sich mit funktionalen supramolekularen Systemen und deren Anwendung als Sensoren und Katalysatoren. Bei diesem Beitrag unterstützten ihn seine Doktoranden Martha Kohlhaas und Dennis Jansen.<div><img src="https://media.graphcms.com/2jjxffdRTMmhtJEpNSf1">

</div><email><a href="mailto:jochen.niemeyer@uni-due.de">jochen.niemeyer@uni-due.de</a></email>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 a) New Trends in Cross Coupling: Theory and Applications [Hrsg.: T. Colacot], RSC, London, 2014; b) C. C. Johansson Seechurn, M. O. Kitching, T. J. Colacot, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062–5085, c) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions [Hrsg.: F. Diederich, A. de Meijere], Wiley-VCH, Weinheim, 2004.</li><li>
2 a) A. S. Guram, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1754–1764; b) R. Martin, S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461–1473; c) U. Christmann, R. Vilar, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 366–374.</li><li>
3 A. F. Littke, C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020–4028.</li><li>
4 F. Proutiere, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8192 –8195</li><li>
5 F. Proutiere, M. Aufiero, F. Schoenebeck, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 606−612.</li><li>
6 K. J. Bonney, F. Proutiere, F. Schoenebeck, Chem. Sci. 2013, 4, 4434–4439.</li><li>
7 G. Yin, I. Kalvet, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6809 –6813.</li><li>
8 M. Aufiero, T. Sperger, A. S. K. Tsang, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10322–10326.</li><li>
9 M. Aufiero, T. Scattolin, F. Proutière, F. Schoenebeck, Organometallics 2015, 34, 5191–5195.</li><li>
10 I. Kalvet, T. Sperger, T. Scattolin, G. Magnin, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7078–7082.</li><li>
11 I. Kalvet, G. Magnin, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1581–1585.</li></ul>

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