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Nachrichten aus der Chemie: Herr Gölitz, als Sie anfingen war JACS, das Journal of the American Chemical Society, die führende internationale Chemiezeitschrift, die Angewandte dagegen ein fast ausschließlich deutsches Blatt.
Peter Gölitz: Damals haben sehr viele deutsche Autoren ihre besten Arbeiten beim JACS eingereicht. Für mich war klar: Wir müssen die Top-Gruppen aus den USA zurückgewinnen und in die Angewandte ziehen. Es hat ein Jahrzehnt gedauert, bis wir signifikant mehr Beiträge von dort bekamen. Vor 30 Jahren haben wir 10  Prozent der Manuskripte aus dem Ausland bekommen und 90 Prozent aus Deutschland — heute ist es umgekehrt, und es kommen doppelt so viele Manuskripte aus Deutschland.
Nachrichten: Wie haben Sie das geschafft?
Gölitz: Wichtig war, die Leute persönlich anzusprechen. Ich bin zu allen Vorträgen in der Nähe hingefahren, um die Amerikaner zu überzeugen, einen guten Beitrag doch mal in der Angewandten zu publizieren.
Nachrichten: Heute hat die Angewandte, so meinen manche, JACS als Marktführer überholt.
Gölitz: JACS ist ja nach wie vor eine sehr gute Zeitschrift. Aber damals in den 80er Jahren gab es eine Sache überhaupt nicht, die heute dominiert: den Impact-Faktor. Wichtig waren fast ausschließlich die persönlichen Kontakte. Und da hatten wir mit einer starken In-house-Redaktion einen Vorteil. Als ich anfing, waren mit dem Chefredakteur und mir noch zwei Redakteure bei der deutschen und zwei bei der englischen Ausgabe tätig, heute sind wir etwa 20 Redakteure, alles promovierte Chemiker. Bei Zeitschriften, die Professoren quasi im Nebenberuf machen, ist direkte Ansprache der Autoren in dem Maß, wie es bei uns üblich ist, gar nicht möglich.
Nachrichten: Also ist Autor-Blatt-Bindung essenziell? 
Gölitz: Ja, aber auch die Gutachter-Blatt- und die Leser-Blatt-Bindung, denn die Leser sind die Autoren und die Autoren sind Gutachter und die Gutachter sind Leser. Kurz bevor ich bei der Angewandten anfing, hatte die Redaktion mit diesen wunderschönen, kreisförmigen Titelbildern gestartet. Wenn ein Leser in die Bibliothek kam — damals ging man in die Bibliothek, um eine Zeitschrift zu lesen — wurde er magisch von der Angewandten Chemie angezogen. Und damit beginnt die Leser-Blatt-Bindung.
 Nachrichten: Macht das heutige Renommee der Angewandten die Arbeit einfacher? 
Gölitz: Nein, es ist eher schwerer geworden, weil die Mitarbeiter mindestens das Doppelte an Manuskripten pro Kopf umsetzen müssen als früher. Vor 25 Jahren bekamen wir 500 Manuskripte im Jahr — jetzt sind es fast 7000.


<h2>Bürde Impact-Faktor</h2>
Nachrichten: Ein Grund dafür, dass Autoren so gerne in der Angewandten publizieren, ist sicher der Impact-Faktor von über zehn. Glauben Sie an Impact-Faktoren?
Gölitz: Ich bin absolut kein Freund von Impact-Faktoren. Sie haben unsere Arbeit erschwert.
Nachrichten: Erschwert? 
Gölitz: Auf jeden Fall. Immer mehr Autoren glauben, sie müssen ihre Arbeit in einem Journal mit hohem Impact-Faktor unterbringen, obwohl eine Etage darunter realistischer wäre. Als ich anfing, haben wir 20  Prozent der Manuskripte abgelehnt, im Jahr 2009 waren es 78 Prozent.
Nachrichten: Geht den Autoren das Bewusstsein für ihre Zielgruppe verloren? 
Gölitz: Schlimmer — die realistische Selbsteinschätzung geht verloren. Und auch die Redakteure, die in diesem System groß werden, sind in Gefahr. Machen wir uns nichts vor: Es gibt Stellschrauben, um einen Impact-Faktor zu beeinflussen. Aber ein Redakteur darf das nicht in den Fokus nehmen. Wenn man eine breit angelegte Zeitschrift wie die Angewandte Chemie macht, dann muss man auch Artikel publizieren, die aus einer kleineren Community wie der Festkörperanorganik kommen und das verbessert nun mal nicht den Impact-Faktor.
Nachrichten: Der typische Angewandte-Leser und -Autor, der die Impact-Faktoren in die Höhe treibt, ist wohl der organische Synthesechemiker?
Gölitz: Nicht der typische, sondern der häufigste. Der typische ist ein Chemiker, der in der Forschung tätig ist. Die Angewandte ist heute aber thematisch viel breiter, als sie es vor 20, 25 Jahren war.
Nachrichten: Wirklich? Gerade ältere Wissenschaftler behaupten, die Angewandte sei spezieller geworden.
Gölitz: Nein. Das ist subjektive Wahrnehmung. Aber es ist sicher so, dass diejenigen, die nicht in der organischen Synthese arbeiten, das Gefühl haben, davon könnte zu viel drin sein.
Nachrichten: Identifizieren Sie auch Defizitbereiche, für die Sie gezielt Autoren ansprechen? 
Gölitz: Es kann sein, dass neue Entwicklungen auftauchen, die vielleicht etwas mehr abgebildet werden. Nehmen wir einfach mal zwei Buzz-Words aus der organischen Synthese: Goldkatalyse und Organokatalyse. Wichtig ist es, immer wieder in die Communities hineinzuhören, damit man keine Entwicklung verpasst. Man muss nur aufpassen: Für die einzelne Community steht natürlich nie genug vom eigenen Fachgebiet in der Angewandten.


<h2>Konkurrenz</h2>
Nachrichten: Der Markt für Chemiezeitschriften ist eher klein: Trotzdem kommen neue Zeitschriften auf den Markt: Ist ein Blatt wie Nature Chemistry Konkurrenz für Sie?
Gölitz: Selbstverständlich gibt es einen Wettbewerb unter den Topzeitschriften um die sehr guten Beiträge. Der härteste, aber durchaus freundschaftliche Konkurrent ist sicher JACS. Nature Chemistry publiziert weniger als zehn Originalbeiträge pro Heft, und das ist im Jahr nicht einmal ein Zehntel dessen, was wir oder JACS allein an Communications veröffentlichen.
Nachrichten: Die Angewandte ist ja auch dafür bekannt, dass sie sehr viele Beitragsformen hat, die über Communications hinausgehen — Highlight-Artikel, Kurzaufsätze und Übersichtsartikel. In wie weit tragen diese zum Erfolg bei?
Gölitz: Ganz wesentlich. Allerdings weniger zum hohen Impact-Faktor als häufig angenommen wird; da sind solche Beiträge manchmal sogar abträglich, weil sie zwar attraktiv sind, aber selten zitiert werden. Fast nie zitiert werden auch die Nachrufe, die wir seit zwei, drei Jahren veröffentlichen, und die erstaunlich hohe Downloadzahlen haben.
Nachrichten: Welche Beiträge haben denn die höchsten?
Gölitz: Etwa 80 Prozent der Top 50 kommen aus der größten homogenen Community innerhalb der Chemie: Also von denjenigen, die organische Synthese betreiben oder organische Synthesen nutzen.
Nachrichten: Wie kommen denn die eher personalisierten Formen an? Seit letztem Jahr veröffentlichen Sie ja auch Autorenprofile?
Gölitz: Mittlerweile sprechen uns Autoren an: ”Ich habe gerade meinen zehnten Beitrag eingereicht. Was braucht ihr von mir für das Profil?“
Nachrichten: Kritik ist keine gekommen? 
Gölitz: Kritik kommt bei so etwas immer, weil manche Wissenschaftler denken, die Wissenschaft sei etwas, das sich nur mit Fakten und Interpretationen rein wissenschaftlicher Ergebnisse beschäftigen sollte.
Nachrichten: Kritik landet wahrscheinlich immer direkt auf Ihrem Schreibtisch. Ist Chefredakteur der Angewandten ein Job, durch dem man beliebt, unbeliebt oder gefürchtet wird?
Gölitz: Nun ja, die Kritik landet nicht nur bei mir auf dem Schreibtisch. Jeder Redakteur muss Kritik abkönnen, denn Lob kommt eher selten. Nicht, dass wir das erwarten, doch wenn eine Ablehnung kommt, oder man einen Fehler gemacht hat, dann ist die Kritik sofort auf dem Tisch. Aber unterm Strich habe ich über die vielen Jahre weitaus mehr Freunde unter Autoren, Gutachtern und Lesern gefunden als verbitterte Kritiker.
Nachrichten: Gibt es auch Leute, die nicht mehr mit Ihnen reden wollen?
Gölitz: Die gibt es eigentlich nicht, denn ein Prinzip meiner Arbeit ist, auf die zuzugehen, von denen ich in letzter Zeit Kritik erhielt.
Nachrichten: Und schicken die dann auch den nächsten Beitrag wieder an die Angewandte?
Gölitz: Das mag vielleicht noch ein wenig dauern — aber es ist sehr selten, dass Autoren gar nicht zurück kommen.


<h2>Quality first</h2>
Nachrichten: Den Beitrag zur Angewandten zu schicken, ist ja nur der erste Schritt. Die Frage aller Fragen ist natürlich: Was muss ich tun, damit mein Beitrag nicht abgelehnt wird?
Gölitz: Das ist kein Geheimnis. Der Schlüssel heißt: Quality first. Die Grundvoraussetzung ist, dass jemand lieber ein Vierteljahr Arbeit mehr in eine Publikation investiert.
Nachrichten: Wie halten Sie diesen Qualitätsstandard aufrecht?
Gölitz: Durch unser Gutachtersystem. Als ich anfing, hatte die Angewandte überhaupt kein Peer-Review-System. Die Manuskripte kamen herein, und dann fragte man irgendeinen, den man kannte, um Rat — wenn man denn einen Rat haben wollte. Viele Manuskripte wurden einfach nach ”Gutdünken“ des Chefredakteurs akzeptiert oder abgelehnt. Mir war klar: Wenn der Inhalt oder die Breite an Themen nicht stimmt, dann wird Redigieren allein uns nicht in eine gute Zukunft führen.
Nachrichten: Wäre es nicht gut, wenn man die Gutachter zusätzlich motivieren würde, indem man ihre Gutachten öffentlich macht und damit honoriert, dass sie ein wichtiger Teil des wissenschaftlichen Prozesses sind?
Gölitz: Wir haben jetzt eine Lösung, wie wir die fleißigsten Gutachter honorieren. Und zwar nicht durch Geld, sondern indem wir am Jahresende Zertifikate ausstellen: ”Sie haben für die Angewandte Chemie mehr als ein Gutachten pro Monat gemacht.“ Es sind übrigens durchaus einige, die für uns mehr als ein Gutachten pro Monat verfassen. Und hier geht es nicht primär darum, Quantität zu honorieren: Wir fragen ja die Gutachter besonders häufig, deren Kommentare sehr nützlich sind.
Nachrichten: Und die Idee, den Begutachtungsprozess komplett öffentlich zu machen? 
Gölitz: Das wird nicht funktionieren, da Gutachter doch mitunter sehr scharf kritisieren.
Nachrichten: Vielleicht, weil sie wissen, dass sie im anonymen Bereich sind?
Gölitz: Aber es gibt genug Manuskripte, die scharf kritisiert werden müssen! Wenn ein Paper schwach ist, und der Gutachter kritisiert dies, ist es verletzend — selbst wenn es nicht verletzend geschrieben ist. Sie können eine solche Kritik neutral und formvollendet rüberbringen, aber schlussendlich bleibt es eine scharfe Kritik, und die sollte man nicht leichtfertig öffentlich machen. Es ist eine Illusion, dass die Wissenschaft eine neutrale, emotionslose, nur an Fakten orientierte Angelegenheit ist. Die Fähigkeit, Kritik anzunehmen, ist nicht ausgeprägt, und genauso schlecht steht es um die Fähigkeit, Kritik formvollendet zu üben. Aber selbst das Faktum der Kritik ist verletzend, und das kann in anderen Kulturkreisen noch weitaus gravierender sein.


<h2>Haben es große Namen einfacher?</h2>
Nachrichten: Ist es eigentlich für einen großen Namen leichter, einen Beitrag bei der Angewandten unterzubringen, als für einen noch eher unbekannten Wissenschaftler?
Gölitz: Nun, diese Behauptung höre ich öfter. Aber Sie können jeden der großen Namen fragen und die werden Ihnen bestätigen: Ja, auch von mir werden Arbeiten abgelehnt.
Nachrichten: Aber es ist doch schon auffallend, dass man manche Autoren sehr häufig in der Angewandten findet.
Gölitz: Nehmen wir mal unseren Autor mit den meisten Beiträgen: K. C. Nicolaou hat etwa 20 bis 25 Postdocs aus den besten Arbeitskreisen der Welt in seinem Team. Wenn seine Arbeitsgruppe nicht so einen Output hätte, liefe irgend etwas falsch. Henning Hopf sagte einmal: ”Wer einen Bagger hat, kann mehr Erde bewegen als derjenige, der nur einen Spaten hat.“ 
Nachrichten: Als Habilitand mit zwei Mitarbeitern ist man froh, wenn man am Ende des Jahres ein paar gute Publikationen hat ...
Gölitz: Ich freue mich ganz besonders über jeden Autor, der seine erste Publikation an die Angewandte schickt. Bei Grenzfällen muss man sich dann aber fragen: Tun wir dem Kandidaten wirklich einen Gefallen, die Arbeit zu akzeptieren? Auf jeden Fall ist diese Phase ja sehr wichtig für die Motivation und für die weitere Karriere.
Nachrichten: Ist denn die Qualität der Beiträge in den letzten 30 Jahren gestiegen? 
Gölitz: Es gab auch 1980 schon viele hervorragende Arbeiten. Aber die Qualität in der Breite ist heute besser als damals.
Nachrichten: Das trifft sicher auf den wissenschaftlichen Gehalt zu. Wie sieht es mit der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit aus?
Gölitz: Chemiker sind begabte Naturwissenschaftler, aber nicht unbedingt die begabtesten Schreiber. Das ging mir übrigens auch so. Aber man kann das lernen: Briefe schreiben habe ich gelernt und auch redigieren.
Nachrichten: Wenn Sie Autoren, die aus der Wissenschaft kommen, einen Tipp für stilistisch bessere Manuskripte geben könnten: Gäbe es eine goldene Regel? 
Gölitz: Ein Gedanke pro Satz. Der Verständlichkeit hilft es praktisch immer, nicht zu viel in einen Satz reinzupacken.


<h2>Lesen und browsen</h2>
Nachrichten: Was lesen Sie am liebsten, wenn Sie nicht gerade die Angewandte lesen? Schwesterjournale wie ChemSusChem gelten jetzt nicht.
Gölitz: Wenn die Angewandte erschienen ist, lese ich sie gar nicht mehr. Ansonsten lese ich sehr viel. Beim Frühstück blättere ich Zeitschriften wie die Nachrichten, C&amp;E News, Nature oder Science durch. Ansonsten lese ich auch Belletristik gerne. Englische Literatur lese ich übrigens nicht im Original. Wenn man genussvoll lesen will, dann möchte man jedes Wort verstehen.
Nachrichten: Lesen sie eigentlich auch am Bildschirm?
Gölitz: Ich muss ehrlich sagen: Browsen am Bildschirm kann ich nicht, aber das mag eine Generationenfrage sein. Mir ist in letzter Zeit klar geworden, dass die gedruckten Hefte nur noch Beiprodukte sind. Unser Hauptprodukt ist seit einigen Jahren schon die Online-Version der Angewandten Chemie. Gerade jüngere Leser sagen mir oft: ”Wieso habe ich das nicht gesehen?“ Und der Grund dafür war, dass wir diesen Beitrag nicht im Early View hatten. Das heißt, dass alles, das wir nicht als Early View online publizieren, von einigen gar nicht mehr wahrgenommen wird. Als Konsequenz publizieren wir jetzt alles zuerst online — einschließlich des Titelbilds als ”Titelbild der Woche“.
Nachrichten: Wenn das so ist: Print ist doch ein kostenintensives Beiprodukt. Warum streicht man es nicht einfach? 
Gölitz: Noch ist es so, dass bei der Angewandten mindestens ein Drittel der Erlöse über die gedruckte Version kommt. Wir werden sie jetzt nicht von heute auf morgen verschwinden lassen.
Nachrichten: Das wird viele Leser freuen. Die ACS geht bei manchen ihrer Zeitschriften ja gerade einen anderen Weg.
Gölitz: Ja, die ACS druckt zwei Seiten auf eine. Gerade gestern habe ich ACS Chemical Biology in die Hand bekommen und dachte: ”Mein Gott, ist das dünn.“ 
Nachrichten: Vielleicht ist das die Philosophie dahinter: Erst den Kunden die gedruckte Version vergällen, damit man sie dann leichter abschaffen kann?
Gölitz: Meine Philosophie ist eine andere: Entweder man macht das gedruckte Produkt so, dass es attraktiv ist, oder man stellt es ein, wenn es keiner mehr haben will oder es nicht mehr finanzierbar ist.


<h2>Ausweg Open Access?</h2>
Nachrichten: Blicken wir mal zehn Jahre in die Zukunft. Welche Publikationen wird es dann noch gedruckt geben? 
Gölitz: In zehn Jahren könnte es die Angewandte noch gedruckt geben. Viele der spezielleren Zeitschriften, und dazu zähle ich auch EurJIC, EurJOC oder die ChemXChem-Reihe dürften in zehn Jahren ausschließlich online sein.
Nachrichten: Steigt dann der Druck, dass alles Open Access wird? 
Gölitz: Überhaupt nicht. Das ist eine Mär, dass Open Access etwas damit zu tun hat, dass Verlage traditionell am Gedruckten festhalten. Die Verlage haben sehr früh ihre Zeitschriften online gestellt.
Nachrichten: Open Access heißt ja kostenloser Zugang für die Leser — ist das nicht auch attraktiv für Verlage, um möglichst viele Leser zu gewinnen? 
Gölitz: Als Chefredakteur habe ich ja nichts lieber als so viele Leser wie möglich. Und die meisten Leser — so könnte man meinen — hätte man, wenn der Zugang für sie kostenlos wäre. Aber: Steht dann wirklich noch der Leser im Mittelpunkt? Im Open Access müssen wir ja diejenigen befriedigen, die für das Publizieren zahlen — also die Autoren entweder direkt oder indirekt über Forschungsförderorganisationen und Stiftungen. Muss ich dann noch in die Gewinnung von Lesern und in verständliche Sprache investieren? Da werden viele Autoren sagen: Ach was, mein Englisch ist gut genug, das kann so raus.
Nachrichten: Also halten Sie das jetzige System für das bessere?
Gölitz: Momentan sehe ich dazu keine Alternative.


<h2>— — — Flaggschiff Angewandte</h2>
Die Angewandte Chemie gibt es seit 1887; sie hat einen Impact-Faktor von 10,879 (2008). Die Angewandte ist eine Zeitschrift der GDCh und erscheint im Wiley-VCH Verlag, Weinheim.
Im Jahr 2009 erhielt die Redaktion etwa 7000 Beiträge, die meisten davon Zuschriften; etwa 1700 Beiträge wurden publiziert. Seit dem Jahr 1962 gibt es eine englischsprachige International Edition. In der deutschen Version ist es seit 1998 möglich, ebenfalls in Englisch zu publizieren. Dennoch hält die Angewandte an Deutsch als Wissenschaftssprache fest — ein Bemühen für das die Redaktion im Jahr 2007 den ”Kulturpreis Deutsche Sprache“ erhielt.

Artikel

”Impact‐Faktoren erschweren unsere Arbeit“

Nachrichten aus der Chemie: Herr Gölitz, als Sie anfingen war JACS, das Journal of the American Chemical Society, die führende internationale Chemiezeitschrift, die Angewandte dagegen ein fast ausschließlich deutsches Blatt. Peter Gölitz: Damals haben sehr viele deutsche Autoren ihre besten Arbei...

Prof.Dr.

Naturstoffe sind seit mehr als zweitausend Jahren eine wichtige Quelle für Medikamente. Wenn am Anfang der Wirkstoffforschung Inhaltsstoffe von Pflanzen und Tieren im Vordergrund standen, so konzentriert sich heute die Aufmerksamkeit stärker auf sekundäre Stoffwechselprodukte aus Mikroorganismen.
Die Bedeutung der Naturstoffe wird dadurch sichtbar, dass 16 der 20 bedeutendsten Substanzklassen unter den Antibiotika Naturstoffe oder von Naturstoffen abgeleitete Verbindungen sind. Ein ähnliches Bild findet man bei den Antitumorverbindungen. Dort gibt es sogar Targets, etwa das Tubulin-Zytoskelett, bei dem ausschließlich Naturstoffe als Medikamente eingesetzt werden.
Vor diesem Hintergrund haben sich die Arbeitsgruppen von Gerd Höfle und Hans Reichenbach am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (ehemals GBF) seit Mitte der 1980er Jahre mit der Biologie und Chemie von Naturstoffen aus Myxobakterien beschäftigt und seitdem etwa 140 neue Strukturmotive isoliert. Dabei umfassen diese Naturstoffklassen natürliche Variationen von bis zu 20 unterschiedlichen Substanzen.
Zwei bemerkenswerte Befunde lassen eine Vermutung über die Bedeutung dieser Naturstoffe aus Myxobakterien zu. Zum einen produzieren Myxobakterien ihre Sekundärmetabolite vermehrt im Stadium der Fruchtkörperbildung, also bei einem Prozess für den eine Zelldifferenzierung eingeleitet werden muss. Zum anderen produzieren sie oft sowohl Agonisten als auch Antagonisten für einen bestimmten zellulären Vorgang.1
Beide Beobachtungen deuten darauf hin, dass sich die Bedeutung der Sekundärmetaboliten nicht auf die eines chemischen Abwehrstoffs beschränkt, sondern dass sie eine wichtige Rolle bei der Regulierung zellulärer Prozesse spielen.
Demzufolge haben wir uns mit der Chemie von Naturstoffen beschäftigt, die als Agonisten oder Antagonisten wirken. Die ausgewählten Targets sind das Aktinzytoskelett, das eukaryotische Ribosom und das Proteasom. Das Ziel ist, Modulatoren zu entwickeln, die spezifisch mit nur einer Isoform in Wechselwirkung treten oder im Fall von Antitumorverbindungen, zwischen den Zielmolekülen in einer Tumorzelle und einer gesunden Zelle unterscheiden können. Dieses gelingt meist nur über die totalsynthetische Herstellung modifizierter Analoga.


<h2>Chivosazole als Inhibitoren der Aktin-Polymerisation</h2>
Das Aktinzytoskelett bildet einen wesentlichen Bestandteil eukaryotischer Zellen. Der Auf- und Abbau von Aktinfilamenten ist entscheidend für die Zellbeweglichkeit, die Phagozytose und die Zytokinese. Wirkstoffe können auf zwei wichtigen, unterschiedlichen Wegen mit dem Aktin wechselwirken. Die Naturstoffklassen der Chondramide und Jasplakinolide bewirken die Polymerisation von monomerem G-Aktin. Rhizopodin und die Chivosazole dagegen destabilisieren das polymere F-Aktin und zerstören es somit.
Die Chivosazole bilden eine Substanzklasse aus sieben 31-gliedrigen Makroliden, die das Myxobakterium Sorangium cellulosum produziert (Abbildung 1). Höfle und Mitarbeiter isolierten sie erstmals im Jahr 1995.2,3) Diese Naturstoffe sind hoch aktive Antibiotika, sie wirken sowohl gegen Hefen als auch gegen filamentöse Pilze. Darüber hinaus sind sie hochgradig zytotoxisch gegen Säugerzellen (minimale Hemmkonzentration: 9 ng·mL—1, L 929 und HeLa), indem sie das polymere F-Aktin zerstören.1)
Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich die Konfiguration von Chivosazol A (1) aufklären. Dafür wurde zum ersten Mal eine Kombination aus genetischer Analyse, Konformationsanalyse und Synthese zur Aufklärung der Konfiguration eingesetzt (Abbildung 2).4
Zu Beginn unserer Arbeiten interessierten wir uns für die relative und absolute Konfiguration an den Positionen C32 und C34 in der Seitenkette. Die Untersuchung der relativen Konfiguration mit der Acetonid-Methode ließ auf eine 1,3-anti-Diol-Anordnung schließen. Die absolute Konfiguration aller Stereozentren zwischen C29 und C35 wurde durch die chemische Synthese und anschließende NMR-Experimente aufgeklärt. Dazu wurde das TBS-geschützte Chivosazol A ozonolysiert. Nach reduktiver Aufarbeitung konnte Fragment (12) isoliert werden. NMR-Untersuchungen lieferten anschließend einen ersten Hinweis auf die relative Konfiguration. Die absolute Stereochemie ließ sich später durch den Vergleich des synthetischen Fragments mit dem aus der Ozonolyse erhaltenen Fragment bestimmen.
Für die Synthese der Seitenkette stellten wir den für die syn-selektive Evans-Aldolreaktion benötigte Aldehyd dar, ausgehend von kommerziell erhältlichem (S)-3-Hydroxy-2-methylpropionsäuremethylester (8). Acetalisierung, reduktive Spaltung des chiralen Auxilliars und Swern-Oxidation ergaben den Aldehyd (10). Eine anti-Felkin-selektive Mukaiyama-Aldolreaktion mit anschließender Reduktion mit Me4NHB(OAc)3 lieferte selektiv das anti-Diol (11). TBS-Schützung und Abspaltung des Acetals führte zu dem Diol (12) (Abbildung 3). Aus dem Vergleich der beiden Fragmente war somit sowohl die relative als auch die absolute Konfiguration zu bestimmen.
Die restlichen fünf Stereozentren (in Abbildung 2 grün und rot markiert) wurden durch kombinierte Studien aus NMR-Experimenten und Molecular Modeling ermittelt. Zusätzlich nutzten wir eine genetische Analyse des Polyketid-Clusters: Der Vorteil der genetischen Analyse zur Bestimmung der Konfiguration in Polyketiden liegt im komplementären Ansatz, mit dem somit eine zweite, unabhängige Analysemethode zur Strukturaufklärung zur Verfügung steht.


<h2>Tedanolide als Inhibitoren des eukaryotischen Ribosoms</h2>
Die Substanzklasse der Tedanolide besteht aus fünf 18-gliedrigen Makroliden.5 Es sind hochgradig zytotoxische Naturstoffe, die seit Beginn der 1980er Jahre aus Meeresschwämmen isoliert wurden. Tedanolid (15) selbst isolierten Schmitz et al. 1984 aus dem karibischen Feuerschwamm Tedania ignis. Es zeigt mit einem ED50 (Effektivdosis 50) von 0,25 ng·mL—1 gegenüber einer Zellkultur des Nasopharynx-Karzinoms eine sehr hohe Zytotoxizität, ebenso ist es in vitro hoch aktiv (ED50: 0,016 ng·mL—1) gegen lymphatische Leukämie.5a) Das strukturelle Merkmal der Tedanolide ist ein 18-gliedriges Makrolacton, das über eine primäre Hydroxygruppe verknüpft ist — ein Merkmal, das bisher die Tedanolide als einzige Verbindungsklasse zeigen. Die Struktur von 13-Deoxytedanolid (16) unterscheidet sich von (15) nur durch die fehlende Hydroxygruppe an der C13-Position, wohingegen Tedanolid C (17) und die Candidaspongiolide (18) und (19) ein anderes Methylierungs- und Oxygenierungsmuster aufweisen (Abbildung 4, S. 133).
Anhand der Bindungseigenschaften von zwei radioaktiv markierten Derivaten 13-Deoxytedanolids (16) an ein Hefezell-Lysat (Saccharomyces cerevisiae) identifizierten Fusetani et al. die 60S-ribosomale Untereinheit als Target dieser Naturstoffklasse.6 In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung inhibiert 13-Deoxytedanolid (16) effizient die Proteinsynthese. Somit sind die Tedanolide die ersten bekannten Makrolide, die eine Peptidelongation durch direkte Bindung an das eukaryotische Ribosom inhibieren.
Andere makrocyclische Antibiotika wie die Erythromycine binden ausschließlich an prokaryotische Ribosome. Für die Tedanolide lässt sich daher vermuten, dass die Ringgröße der Makrocyclen (18-gliedrig versus 14-gliedrig) für ihre komplementären Bindungseigenschaften verantwortlich ist.
Im Jahr 2007 bestimmten Moore et al. die Bindungsstelle der Tedanolide an der 50S-ribosomalen Untereinheit des Archaebakteriums Haloarcula marismortui, für deren Strukturaufklärung kürzlich Thomas A. Steitz den Nobelpreis erhielt.7 Elektronendichteaufzeichnungen, die sich von kristallographischen Daten ableiteten, veranschaulichten die Bindung des Naturstoffs (16) an der E-Seite dieser ribosomalen Untereinheit.
Die erste Totalsynthese von Tedanolid (15) gelang im Jahr 2006:8) Unsere retrosynthetischen Überlegungen, die schließlich zum Erfolg führten, gingen von einer Einführung des Epoxids im letzten Schritt aus, um zu vermeiden, diese Funktion während der Synthese nucleophil oder säurebedingt öffnen zu müssen. Eine Lactonisierung nach Mitsunobu von seco-Säure (20) lieferte das über die primäre Hydroxygruppe an C29 verbrückte 18-gliedrige Makrolacton. Der Lactonvorläufer (20) war durch Aldoladdition von Methylketon (21) (C1-C12-Fragment) und Aldehyd (22) (C13-C23-Fragment) zugänglich (Abbildung 5, S. 133).
In den Jahren 2007 und 2008 veröffentlichten Smith und Roush weitere totalsynthetische Zugänge.9


<h2>Proteasom-Inhibitoren für die Anti-Tumor-Therapie</h2>
Das Proteasom ist eine häufig vorkommende ATP-abhängige, multikatalytische Protease und macht etwa ein Prozent aller zellulären Proteasen aus. Es ist für den Abbau von Proteinen im Zellkern, im Zytosol und im Endoplasmatischen Reticulum (ER) verantwortlich und ist somit essenziell für die Regulation des Proteingehalts der Zelle. Seine Struktur besteht aus einer zylinderförmigen Anordnung von Proteinen, die wiederum aus ringförmigen Protein-Strukturen besteht. Die Enden des zylindrischen 20S-Proteasom sind häufig mit einem weiteren Proteinkomplex, dem 19S-Regulator (PA700), verbunden. Er dient als Verschluss des Proteasoms.
Der 19S-Regulator ist sowohl für die Ubiquitin-Erkennung als auch für die Entfaltung der Proteine verantwortlich und entscheidet darüber, ob ein Protein in das Innere des 20S-Proteasom gelangt. PA700 besitzt mindestens sechs Proteine, die ATP hydrolysieren und somit Energie für die Entfaltung der Proteine bereitstellen. Zusammen mit dem 20S-Proteasom bildet der 19S-Regulator das 26S-Proteasom.
Neue Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Inhibierung des Proteasoms und somit ein Ausfall der Proteinregulation in der Zelle zu deren Tod führt. Dieses Phänomen könnte zur Krebstherapie genutzt werden. Ohne den genauen Mechanismus zu kennen, wurde festgestellt, dass bei Gabe eines Proteasom-Inhibitors Krebszellen häufiger absterben. Gesunde Zellen werden ebenfalls durch den Proteasom-Inhibitor geschwächt, erholen sich aber schneller. Es gilt als wahrscheinlich, dass Proteasom-Inhibitoren in der Anti-Tumor-Therapie deshalb wirken, da sie essenzielle Proteine regulieren.
Es existieren bereits synthetische und natürliche Proteasom-Inhibitoren (23)—(25) bzw. (26)—(30) (Abbildung 6, eingerahmte Strukturen).10 Die ersten Inhibitoren waren Peptidaldehyde wie Leupeptin. Studien zur Aufklärung des Wirkmechanismus zeigten die Bildung eines reversiblen Hemiacetals mit der nucleophilen N-terminalen Hydroxygruppe eines Threonins (Thr10Y). Diese Aminosäure stellt im Proteasom das katalytische Nukleophil dar und Elektrophile wie Peptidvinylsulfone, Epoxyketone oder Peptidboronate können das Proteasom durch verschiedene Bindungsmechanismen im aktiven Zentrum inhibieren. Bei diesen Untersuchungen zeigten sich vor allem Peptidboronate als sehr effiziente Inhibitoren.
Seit April 2004 ist in Deutschland der bislang einzige Proteasom-Inhibitor — Velcade mit dem Wirkstoff Bortezomib (25) — als Medikament zur Behandlung des Multiplen Myeloms, einer Krebserkrankung des Knochenmarks, zugelassen.
Eine weitere, viel versprechende Klasse von Proteasom-Inhibitoren sind b-Lactone wie Omuralid und Salinosporamid. Trotz der strukturellen Ähnlichkeit von (29) und (30), ist Solinosporamid der wesentlich potentere Proteasom-Inhibitor. Letzterer befindet sich zurzeit in der klinischen Phase als mögliches Zytostatikum. Eine Erklärung für die hohe biologische Aktivität liefern Studien von Groll et al.: Durch Bindung mit Thr10Y öffnet das Lacton und eine anschließende Umlagerung ergibt ein Intermediat, das die Abspaltung verhindert und somit die Inhibierung irreversibel macht.
Die bislang einzig bekannten reversiblen Inhibitoren im nanomolaren Bereich gehören zu der TMC-95-Familie. Sie besteht aus vier cyclischen Tripeptiden TMC-95 A bis D, die durch Fermentation aus Apiospora montagnei isoliert werden.


<h2>Argyrine als Inhibitoren des Proteasoms</h2>
Unsere Arbeitsgruppe trat mit einer neuen Naturstoffklasse, den Argyrinen, in die Forschung der Proteasom-Inhibitoren ein. Argyrin A ist ein effektiver Proteasom-Inhibitor, der das Repertoire an Anti-Tumor-Verbindungen erweitert.11
Argyrine A — H können aus dem Myxobakterium Archangium gephyra gewonnen werden, ihre relative und absolute Stereochemie klärten Höfle et al. auf. Die Argyrine sind cyclische Peptide, die sich aus acht Aminosäuren zusammensetzen. Argyrin A und B bestehen aus den natürlichen Aminosäuren Tryptophan, Glycin, Dehydroalanin, Alanin bzw. α-Aminobutansäure, Sarkosin sowie einer 2(1-Aminoethyl)thiazol-Carbonsäure-Einheit und dem unnatürlichen 4-Methoxytryptophan. Die Thiazol-Einheit bildet sich durch Kondensation aus Cystein und Alanin bzw. α-Aminobutansäure. Bei den Argyrinen C und D ist im Vergleich zu den Argyrinen A und B die Aminosäure 4-Methoxytryptophan durch 4-Methoxy-2-methyltryptophan ersetzt. Das Argyrin E enthält ebenfalls eine Variation an der Aminosäure 4-Methoxytryptophan, welche hier durch Tryptophan ersetzt ist. Die Argyrine F und G enthalten Serin anstelle von Alanin in der Thiazol-Einheit. Beim Argyrin H ist die Alanin-Gruppe gegen Glycin ausgetauscht (Abbildung 7, S. 134).
Aktuelle Studien wiesen eine Inhibierung des Proteasoms durch Argyrin A nach. Neben der hohen Aktivität bei Konzentrationen im nanomolaren Bereich ist entscheidend, dass bislang keine nennenswerten zytotoxischen Effekte nachweisbar waren. Aufgrund des großen Potenzials der Argyrine als mögliches Zytostatikum ist es nötig, weitere Studien zur Struktur-Aktivitätsbeziehung durchzuführen sowie den Wirkmechanismus aufzuklären.


<h2>— — — QUERGELESEN</h2>
Chivosazole sind Antibiotika, die zudem zytotoxisch wirken, da sie das polymere F-Aktin zerstören. Bei der Aufklärung der Konfiguration von Chivosazol A kam erstmals eine Kombination aus genetischer Analyse, Konformationsanalyse und Synthese zum Einsatz.
Die Substanzklasse der Tedanolide besteht aus fünf 18-gliedrigen Makroliden. Tedanolide sind Inhibitoren des eukaryotischen Ribosoms. 
Argyrine wirken als Proteasom-Inhibitoren und haben ein großes Potenzial als Zytostatika.


— — — Markus Kalesse, Jahrgang 1961, ist seit 2004 Lehrstuhlinhaber für organische Chemie an der Universität Hannover. Er studierte Chemie an der Universität Hannover und promovierte dort 1991 in der Arbeitsgruppe von Dieter Schinzer. Nach zwei Postdoktoraten bei Steven D. Burke und Laura L. Kiessling an der Universität Wisconsin (Madison) und der Habilitation (1992—1997) war er Gastprofessor an der Universität Wisconsin (Madison). Im Jahr 1999 erhielt er eine Vertretungsprofessur an der Universität Kiel, bevor er 2002 eine Professur in Berlin antrat. Seine Forschungsschwerpunkte sind die Natur- und Wirkstoffforschung. Tobias Brodmann, Jahrgang 1981, ist seit dem Jahr 2007 Mitglied in der Arbeitsgruppe von Markus Kalesse und beschäftigt sich in seiner Promotion mit den Totalsynthesen von Argyrinen und Chivosazolen. Er studierte Chemie an der Universität Hannover und absolvierte 2005 einen Auslandsaufenthalt an der Stanford Universität in der Arbeitsgruppe von Barry M. Trost. Nina Díaz Gómez, Jahrgang 1981, promovierte von 2006 bis Dezember 2009 bei Markus Kalesse zum Thema ”Synthese von Derivaten des Polyketids Tedanolid und Synthese von Pf-Myosin A Inhibitoren“. Sie studierte Chemie an der Universität Hannover und der Universität Valencia.



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1 

 
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962–<lpage>966.</lpage>
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<li>
3 


R. Jansen, 
H. Irschik, 
H. Reichenbach, 
G. Höfle, 
<source>Liebigs Ann./Recueil 
(1997), 
1725–<lpage>1732</lpage>
</li>
<li>
4 

 
</li>
<li>
4a 

 
D. Janssen, 
D. Albert, 
R. Jansen, 
R. Müller, 
M. Kalesse, 
<source>Angew. Chem. 
(2007), 
119, 
4985–<lpage>4988</lpage>;
</li>
<li>
4b 

 
D. Janssen, 
M. Kalesse, 
<source>Synlett 
(2007), 
17, 
2667.;
</li>
<li>
5 

 
</li>
<li>
5a 

 
F. J. Schmitz, 
S. P. Gunasekera, 
G. Yalamanchili, 
M. B. Hossain, 
D. van der Helm, 
<source>J. Am. Chem. Soc. 
(1984), 
106, 
7251;
</li>
<li>
5b 

 
N. Fusetani, 
T. Sugawara, 
S. Matsunaga, 
H. Hirota, 
<source>J. Org. Chem. 
(1991), 
56, 
4971;
</li>
<li>
5c 

 
C. Chevallier, 
T. S. Bugni, 
X. Feng, 
M. K. Harper, 
A. M. Orendt, 
C. M. Ireland, 
<source>J. Org. Chem. 
(2006), 
71, 
2510;
</li>
<li>
5d 

 
T. L. Meragelman, 
R. H. Willis, 
G. M. Woldemichael, 
A. Heaton, 
P. T. Murphy, 
K. M. Snader, 
D. J. Newman, 
R. van Soest, 
M. R. Boyd, 
J. H. Cardellina, 
T. C. McKee, 
<source>J. Nat. Prod. 
(2007), 
70, 
1133.;
</li>
<li>
6 

 
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S. Matsunaga, 
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H. Hirota, 
S. Yokoyama, 
N. Fusetani, 
<source>Bioorg. Med. Chem. 
(2005), 
13, 
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<li>
7 

 
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G. Blaha, 
J. Tirado-Rives, 
Th. A. Steitz, 
P. B. Moore, 
<source>J. Mol. Biol. 
(2007), 
367, 
1471.
</li>
<li>
8a 

) J. Hassfeld, M. Kalesse, Synlett 2002, 2007;
</li>
<li>
8b 

) J. Hassfeld, U. Eggert, M. Kalesse, Synthesis 2005, 1183;
</li>
<li>
8c 

) G. Ehrlich, M. Kalesse, Synlett 2005, 655;
</li>
<li>
8d 

 
G. Ehrlich, 
J. Hassfeld, 
U. Eggert, 
M. Kalesse, 
<source>J. Am. Chem. Soc. 
(2006), 
128, 
14038;
</li>
<li>
8e 

 
G. Ehrlich, 
J. Haßfeld, 
U. Eggert, 
M. Kalesse, 
<source>Chem. Eur. J. 
(2008), 
14, 
2232.;
</li>
<li>
9 

 
</li>
<li>
9a 

 
A. B. Smith III., 
D. Lee, 
<source>J. Am. Chem. Soc. 
(2007), 
129, 
10957;
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<li>
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J. R. Dunetz, 
L. D. Julian, 
J. S. Newcom, 
W. R. Roush, 
<source>J. Am. Chem. Soc. 
(2008), 
130, 
16407.;
</li>
<li>
10 

 
Für ausgewählte Reviews siehe: 
A. F. Kisselev, 
A. L. Goldberg, 
<source>Chem. &amp; Biol. 
(2001), 
8, 
739–<lpage>758</lpage>;

J. Myung, 
K. B. Kim, 
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<source>Med. Res. Rev. 
(2001), 
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J. Adams, 
<source>Cancer Cell 
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M. Groll, 
R. Huber, 
L. Moroder, 
<source>J. Pept. Sci. 
(2009), 
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<li>
11 

 
I. Nickeleit, 
S. Zender, 
F. Sasse, 
R. Geffers, 
G. Brandes, 
I. Sörensen, 
H. Steinmetz, 
S. Kubicka, 
T. Carlomagno, 
D. Menche, 
I. Gütgemann, 
J. Buer, 
A. Gossler, 
M. P. Manns, 
M. Kalesse, 
R. Frank, 
N. P. Malek, 
<source>Cancer Cell 
(2008), 
14, 
23.
</li>
</ul>

Artikel

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