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Ärzte fixieren gebrochene Knochen mit Schrauben, Platten oder Gips so lange, bis sie wieder zusammengeheilt sind — Knochen schneller wachsen lassen können sie bisher nicht. Das will Matthias Epple von der Universität Duisburg-Essen ändern: mit einer Paste, in der Calciumphosphat-Nanopartikel mit DNA funktionalisiert sind. Die DNA codiert für das Protein BMP-7 (bone morphogenetic protein 7), welches das Knochenwachstum fördert, und für das Protein VEGF-A (vascular endothelial growth factor A), das die Gefäßbildung anregt.
Normalerweise baut der Körper permanent Knochenmaterial auf: Die Osteoblasten, die knochenbildenden Zellen, füllen Brüche, Risse und abgenutzte Stellen Stück für Stück. Mitunter sind die Knochendefekte aber zu groß; nach einem Unfall, einer Tumoroperation oder durch Knochenabrieb um eine Prothese. Bei Defekten, die größer als etwa 0,5 cm sind, wächst dann Bindegewebe statt Knochen. Um das zu verhindern, füllen die Ärzte große Defekte mit Knochenersatzmaterial auf. Dafür verwenden sie körpereigene Knochentransplantate, etwa aus dem Beckenkamm, sowie tierisches oder synthetisches Knochenersatzmaterial.


<h2>Calciumphosphat als DNA-Träger</h2>
Synthetische Knochenersatzmaterialien sind Calciumphosphat, Calciumsulfat, Glaskeramik oder Polymere. Sie bilden eine stabile Leitstruktur für den nachwachsenden Knochen, der in sie hineinwächst und das Material ersetzt. Epple gibt ein Beispiel: “Im Kiefer gibt es manchmal zu wenig Knochen um Zahnimplantate festzuhalten. Ärzte heben dann den vorhanden Knochen an und unterfüttern ihn mit Knochenersatzmaterial.”
Eine Knochenpaste mit Nanostäbchen aus Calciumphosphat nutzen Mediziner bereits. Da Knochen aber nur langsam wachsen, sind die Patienten dennoch nach einer Operation oft eingeschränkt. An die Nanopartikel angeheftete DNA soll den Heilungsprozess beschleunigen.
In der neuen Paste stabilisieren DNA oder Carboxymethylcellulose die Calciumphosphat-Nanoteilchen und wirken zunächst wie ein Dispersionsmittel. Im Körper transportieren die Nanopartikel dann die DNA in die umliegenden Zellen (Abbildung). So produzieren die Zellen selbst die codierten wachstumsfördernden Proteine. Neuer Knochen wächst in die Paste ein, und die Osteoklasten, knochenabbauende Zellen, resorbieren die Nanopartikel nach und nach.
Indem sie das Knochenwachstum auf Genebene anregt, soll die Wirkung der Paste länger anhalten. Matthias Epple sagt: “Die Paste wird über ungefähr ein Jahr ein niedrigeres, aber konstantes Niveau an Wachstumsfaktoren abgeben — im Gegensatz zu lokal verabreichten Proteinen, die schnell abgebaut werden.”
Die wachstumsfördernde Wirkung der Nanopartikel hat sich bereits in standardisierten Zelllinien gezeigt, aber auch in menschlichen Stammzellen. In Kooperation mit der Unfallchirurgie der Universität Hamburg soll ein Tierexperiment mit Kaninchen die Wirksamkeit in vivo bestätigen. Matthias Epple hofft, dass die Ärzte im Krankenhaus in einigen Jahren über diese Knochenpaste verfügen können. Damit könnten sie nicht nur Knochendefekte heilen oder Knochen aufbauen, sondern vielleicht auch Osteoporose behandeln.
Lena Kläger ist freie Mitarbeiterin der Nachrichten aus der Chemie.



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1 

S. Chernousova, J. Klesing, N. Soklakova, M. Epple, RSC Adv. 2013, Online vorab. doi: 10.1039/c3ra23450a.
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Artikel

Knochen aus der Tube

Ärzte fixieren gebrochene Knochen mit Schrauben, Platten oder Gips so lange, bis sie wieder zusammengeheilt sind — Knochen schneller wachsen lassen können sie bisher nicht. Das will Matthias Epple von der Universität Duisburg-Essen ändern: mit einer Paste, in der Calciumphosphat-Nanopartikel mit...

Prof.Dr.

<h2>Warum Neutronen?</h2>
Die Neutronenstreuung ist eine wichtige und leistungsfähige Methode, um strukturelle und dynamische Festkörpereigenschaften zu untersuchen. Komplementär zur Forschung mit Synchrotronstrahlung oder Labormethoden wie Infrarot- und Ramanspektroskopie oder kernmagnetische Resonanzspektroskopie bietet sie zum Teil einzigartige Möglichkeiten, Aussagen über mikroskopische Prozesse zu gewinnen. Dabei geht es nicht mehr nur um die Untersuchung von Gleichgewichtseigenschaften; vielmehr gewinnt ein weiterer Forschungsschwerpunkt an Bedeutung: Die Kinetik von physikalischen und chemischen Prozessen in kondensierter Materie oder speziell in Festkörpern, deren Kenntnis zur Steuerung von Materialeigenschaften unerlässlich ist.
Dabei ergänzen sich die Forschung mit Neutronen und mit Synchrotronstrahlung aufgrund ihrer unterschiedlichen Wechselwirkung mit Materie. Neutronen werden an Atomkernen oder magnetischen Momenten gestreut, wobei das Streuvermögen von Isotop zu Isotop variieren kann. Dies lässt sich beispielsweise zur Kontrastvariation selbst in chemisch homogenen Substanzen nutzen. Darüber hinaus besitzen Neutronen gleichzeitig Energien und Wellenlängen in der Größenordnung der typischen Anregungsenergien und atomaren Abstände in Festkörpern. Dadurch sind Bewegungsvorgänge von Atomen oder Molekülen mit unelastischer Neutronenstreuung sowohl zeitlich als auch räumlich auflösbar.


<h2>Dynamik als Spiegelbild der Bindungskräfte</h2>
Neben der Strukturbestimmung ist die Untersuchung der Bewegung in kondensierter Materie ein Hauptanwendungsbereich der Neutronenstreuung; Zeitskalen von Pikosekunden bis zu Mikrosekunden sind zugänglich. Energien und Wellenvektoren von Gitterschwingungen (Phononen) oder magnetischen Anregungen (Magnonen) lassen sich bestimmen. Sie bilden so die Wechselwirkungskräfte innerhalb eines Kristalls ab.
Jede Veränderung von Bindungskräften im Verlauf von Festkörperreaktionen oder Umwandlungsprozessen macht sich daher im Anregungsspektrum bemerkbar, so dass zeitabhängige Experimente oft Aussagen über die zugrundeliegenden Mechanismen und deren Kinetik liefern. Umkehrbare Vorgänge wie Schaltprozesse in Ferroelektrika oder das Verhalten bei Temperatur- oder Druckwechselbeanspruchung lassen sich dabei mit stroboskopischen Methoden auf Zeitskalen bis hinab in den Mikrosekundenbereich untersuchen. Dabei wird die Probe zyklisch gestört und die Streuintensität jeweils als Funktion der Zeit über mehreren Perioden akkumuliert. Für einmalige Prozesse richtet sich die erreichbare Zeitauflösung dagegen nach dem verfügbaren Neutronenfluss und der erforderlichen Zählzeit. Unelastische Streuexperimente, etwa an Gitterschwingungen, erfordern zur Aufnahme eines kompletten Spektrums Messzeiten in der Größenordnung einer Stunde, so dass Echtzeit-Untersuchungen auf kürzeren Zeitskalen bisher ausgeschlossen waren. Moderne Multiplexmethoden reduzieren heute jedoch Messzeiten um mindestens eine Größenordnung, und von der zukünftigen Europäischen Spallationsquelle ESS ist zu erwarten, dass sie auch den Sekundenbereich zugänglich macht.


<h2>Trajektorien und Übergangszustände</h2>
Mehrere Arbeitsgruppen beschäftigen sich bereits seit geraumer Zeit mit zeitabhängigen Strukturuntersuchungen. Dabei handelt es sich in der Regel um sequenzielle Experimente, bei denen der Experimentator die Veränderung von Diffraktogrammen während einer chemischen Reaktion, etwa dem Abbinden von Zement, bei der Synthese neuartiger Materialien oder im Verlauf von Phasenumwandlungen beobachtet.1
Neuere Experimente an ferroelektrischen oder multiferroischen Systemen, deren Struktur durch elektrische Felder veränderbar ist, verwenden allerdings eine stroboskopische Messtechnik (Abbildung 1, S. 763). Hier wird ein starkes elektrisches Feld zyklisch ein- und ausgeschaltet oder umgepolt. Für jeden einzelnen Messpunkt (beispielsweise Beugungswinkel) des Spektrometers wird nun die Streuintensität als Funktion der Zeit relativ zur äußeren Störung registriert und über genügend viele Perioden akkumuliert, bis eine ausreichende Zählstatistik erreicht ist. Als Beispiel zeigt Abbildung 2 das Ergebnis eines Experiments, bei dem ein Einkristall aus K2SeO4 durch das elektrische Feld in die ferroelektrische Phase getrieben wird. Dabei verschwinden einige der Braggreflexe (Satellitenreflexe höherer Ordnung), was in der Konturdarstellung der Streuintensität deutlich zum Ausdruck kommt. Das Schalten erfolgt hierbei nahezu parallel zur Änderung des elektrischen Feldes.
Es gibt allerdings auch Beispiele, bei denen die strukturellen Änderungen deutlich langsamer sind. Diese Beobachtungen liefern wichtige Hinweise darauf, dass bei der Umwandlung innere mechanische Spannungsfelder eine wichtige Rolle spielen, die den Prozess verlangsamen und dessen Kinetik bestimmen.
Gerade bei multiferroischen Systemen mit magnetischen und elektrischen Ordnungsstrukturen, die sich gleichzeitig durch elektrische Felder steuern lassen, lässt sich der Einfluss von mechanischen Spannungen nachweisen. Da sich derartige Systeme für neue Datenspeichermedien eignen könnten,2 kommt diesem Effekt und den damit einhergehenden Verzögerungen und Relaxationseffekten eine große Bedeutung zu.
Es gibt sogar Systeme, bei denen der Einfluss von Wechselfeldern Eigenspannungen und Verzerrungen induziert, die während einer Periode nicht ausheilen und relaxieren. In diesen Fällen bilden sich metastabile Phasen mit interessanten Eigenschaften, beispielsweise modulierte Ferroelektrika mit räumlich periodischer Polarisation.3


<h2>Wenn Strukturuntersuchungen in die Irre führen</h2>
Strukturuntersuchungen alleine reichen vielfach nicht aus, um eindeutige Aussagen über mikroskopische Mechanismen zu erlangen. Sie können sogar in die Irre führen, wie das Beispiel von Entmischungsreaktionen in Modellsystemen vom Typ der Silber-Alkali-Halogenide zeigte: Nach dem Abschrecken aus der homogenen Phase in die Mischungslücke hinein bilden sich während der Entmischung zwei Phasen mit unterschiedlichen Gitterparametern. Es sollte also eine Aufspaltung von Braggreflexen auftreten. Diese ist jedoch beispielsweise im System AgCl-NaCl bei Zimmertemperatur erst nach Monaten zu beobachten. Allerdings beschreibt dies nur die Relaxation des Kristallgitters. Die chemische Entmischung, also die Umordnung von Silber- und Alkali-Ionen in diesem Beispiel, verläuft aber viel schneller bei nahezu konstantem Gitterparameter. Das lässt sich nachweisen, wenn man die Veränderung der Gitterschwingungen während der Entmischung beobachtet. Die unterschiedlichen Wechselwirkungskräfte erlauben es anhand der veränderten Schwingungsmoden (Phononen) zu beobachten, wie sich silber- und alkalireiche Bereiche im Kristall bilden.
Unelastische Streuexperimente erfordern allerdings eine ungleich größere Messzeit, so dass Zeitauflösung im Sekunden- oder Millisekundenbereich zunächst nur mit stroboskopischer Messtechnik erreichbar ist. Für die Entmischungsexperimente wurden Kristalle daher periodisch aufgeheizt und abgeschreckt, so dass auch zeitaufgelöste Phononenmessungen möglich waren.3 Dabei zeigte sich, dass sich Bereiche mit unterschiedlichen Bindungsstärken, also mit unterschiedlicher Zusammensetzung, bereits innerhalb weniger Minuten ausbilden — viel schneller als aus den Diffraktionsexperimenten erwartet. Abbildung 3 zeigt dies anhand der Zeitabhängigkeit der Autokorrelationsfunktionen, welche die Veränderung der Signalformen quantitativ beschreibt, einerseits für Phononen und andererseits für Braggreflexe während der Entmischung im System AgBr-NaBr. Offensichtlich erfolgt die chemische Entmischung viel schneller als die Gitterrelaxation. In der Zwischenzeit existieren zwei Phasen unterschiedlicher Zusammensetzung, die aber aufgrund von Kohärenzspannungen noch immer dieselbe Gitterkonstante aufweisen und daher metastabil sind. Erst nach längerer Zeit, wenn die Ausscheidungen genügend groß geworden sind, relaxiert auch das Kristallgitter, so dass dann die Braggreflexe aufspalten. Während die beiden charakteristischen Zeiten für das System AgBr-NaBr bei etwa 100 s und 2000 s liegen, ist die Lebensdauer des metastabilen Zustands des AgCl-NaCl deutlich größer. Hier unterscheiden sich die Gitterparameter der reinen Phasen nicht so stark, so dass die Kohärenzspannungen und damit auch die treibende Kraft für die Gitterrelaxation geringer sind.
Dieses Beispiel zeigt, dass spektroskopische Untersuchungen detailliertere Einblicke in die Prozesse bieten, als es strukturelle Experimente alleine vermögen. Metastabile Festkörperzustände lassen sich so identifizieren und auf ihre Bindungseigenschaften hin charakterisieren.
Inzwischen wurden auch Softmode-Phasenübergänge zeitabhängig untersucht. Hierbei induziert eine weiche Gitterschwingung eine strukturelle Phasenumwandlung. Bei ferroelektrischen Umwandlungen verändert sich die Umwandlungstemperatur im elektrischen Feld. Dementsprechend lassen sich auch charakteristische Veränderungen der Softmode beobachten. Im SrTiO3, das nur bei Temperaturen unter 50 K und bei elektrischen Feldern oberhalb von 2 kV·cm—1 ferroelektrisch ist, ließ sich tatsächlich zeigen, dass sich die Dynamik der Kristallgitters auf einer Millisekunden-Zeitskala verändert.5 


<h2>Instrumente für Einkristalle und Pulver</h2>
Für die dargestellten Beispiele wurde hauptsächlich das Dreiachsenspektrometer Puma verwendet, das die Universität Göttingen an der Forschungsneutronenquelle Heinz-Maier-Leibnitz (FRM II) in Garching betreibt (Abbildung 4). Dieses Instrument gehört zu den weltweit leistungsfähigsten Geräten seiner Art und eignet sich besonders für Einkristallexperimente. Viele technisch wichtige Systeme lassen sich allerdings nicht in einkristalliner Form darstellen, so dass versucht wurde, auch an Pulverproben Aussagen über die zeitliche Veränderung dynamischer Eigenschaften zu erhalten. Am Flugzeitspektrometer IN5 des Institut Laue-Langevin in Grenoble gelang es, Phononenzustandsdichten zeitaufgelöst zu bestimmen und Veränderungen des Schwingungsspektrums während äußerer Temperaturbeanspruchung zu identifizieren.6 Damit ist nun ein weiter Anwendungsbereich für kinetische Untersuchungen erschlossen, der neuartige In-situ-Experimente erlaubt.
Stroboskopische Experimente verlangen eine zuverlässige und anspruchsvolle Probenumgebung, die sicherstellt, dass bei jedem Zyklus dieselben Zustände durchlaufen und genügend schnelle Änderungen erzeugt werden. Bislang ließen sich Zyklen unterschiedlicher thermodynamischer Größen wie Temperatur, Druck oder elektrisches Feld realisieren. In Vorbereitung sind Techniken für gepulste Magnetfelder und periodisch variierbare chemische Potenziale, etwa durch die Veränderung von Partialdrücken. Gerade in der Materialforschung sind so Aussagen über das Verhalten von Systemen unter äußerer Belastung zu gewinnen, die für Anwendungen eine Rolle spielen.


<h2>Ausblick</h2>
Stroboskopische Techniken der Neutronenstreuung erlauben mittlerweile Zeitauflösungen bis in den Mikrosekundenbereich. Prozesse, die nur einmalig ablaufen, etwa in der Katalyse, lassen sich so allerdings nicht untersuchen. Deshalb gibt es Entwicklungen für Multiplexverfahren, welche die Messzeiten reduzieren und so schnelle sequenzielle Messungen möglich machen. An unserem Dreiachsenspektrometer Puma haben wir in den letzten Jahren ein Multianalysatorsystem entwickelt, das ein Gitterschwingungsspektrum innerhalb weniger Sekunden aufnimmt, ohne dass dabei das Spektrometer verfahren werden muss.
Diese Technik ist weltweit einzigartig und äußerst flexibel. Sie wird kinetische Experimente ermöglichen, die bislang nicht realisierbar waren. Ausgewählte Phononen, die spezielle Wechselwirkungen widerspiegeln, können so als Monitor von Festkörperreaktionen dienen und führen so zu einem detaillierten Einblick in die zugrunde liegenden Mechanismen.
Darüber hinaus ist in Europa derzeit eine aufregende und faszinierende Entwicklung im Gange, die zum Ziel hat, eine neue Quelle mit einmaligen Experimentiermöglichkeiten zu bauen und für den Nutzerbetrieb bereit zu stellen: die Europäische Spallationsquelle ESS im schwedischen Lund. Wenn sie als weltweit leistungsfähigste stärkste Neutronenquelle zum Ende dieses Jahrzehnts in Betrieb geht, werden insbesondere die Echtzeituntersuchungen einen weiteren Impuls erhalten.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Stroboskopische Techniken der Neutronenstreuung erlauben mittlerweile Zeitauflösungen bis in den Mikrosekundenbereich.
Solche Techniken gehen über bloße Struktur- untersuchungen hinaus: Metastabile Festkörperzustände lassen sich so identifizieren und auf ihre Bindungseigenschaften hin charakterisieren.
Entwicklungen für Multiplexverfahren sind im Gang, welche die Messzeiten reduzieren und so schnelle sequenzielle Messungen möglich machen.


<h2>Chemieunternehmen</h2>
Eckhard Ottow, Vizepräsident der GDCh und Head Global External Innovation + Alliances bei Bayer Healthcare, organisiert auf dem Wissenschaftsforum die Vortragsreihe “Bayer 150 Jahre: Science for a Better Life”.
Nachrichten aus der Chemie: Was erwartet die Teilnehmer bei Ihrer Veranstaltung?
Eckhard Ottow: Ein Rück- und Ausblick über die Innovationskraft und die Erfolge eines der größten deutschen Unternehmen, das intensiv in den Lebens- und Materialwissenschaften forscht. Hanno Wild, Bayer Healthcare, und Alexander Moscho, Bayer Holding, werden mit ihren Übersichtsvorträgen das Vortragsprogramm zu aktuellen Forschungsergebnissen der Bayer-Teilkonzerne einrahmen. Für jeden Geschmack und für jedes Interesse ist ein Aspekt dabei: von Pharma über Pflanzenschutz bis zu den Materialwissenschaften. Es werden historische Einsichten, aktuelle Erfindungen und zukünftige Ausrichtungen des Unternehmens vorgestellt und beleuchtet.
Nachrichten: Worauf freuen Sie sich am meisten beim Wissenschaftsforum?
Ottow: In Zeiten des gesellschaftlichen, politischen und strukturellen Wandels wird es angenehm sein, einmal zu verharren und zu sehen, dass es noch Konstanten gibt. Wir beantworten die Fragen, wie Chemie als Innovationstreiber über einen so langen Zeitraum erfolgreich Werte schaffen kann, wie sich das Unternehmen auf die veränderte Wissenschaftslandschaft eingestellt hat und welche Anstrengungen es künftig unternimmt, um weiterhin erfolgreich zu sein.


<h2>Photochemie</h2>
Bernd Strehmel organisiert für die Fachgruppe Photochemie auf dem Wissenschaftsforum das Symposium “Innovative Potenziale der Photochemie in Medizin und Technik”.
Nachrichten aus der Chemie: Herr Strehmel, was erwartet die Teilnehmer bei Ihrer Veranstaltung?
Bernd Strehmel: Das Symposium beginnt mit drei Plenarvorträgen zur grünen Photochemie, zur Verwendung von Singulettsauerstoff in der Medizin und zu biomedizinischen Anwendungen von Porphyrinen in der Phototherapie.
Kurzvorträge füllen den zweiten Teil des Symposiums. Kai Licha, miveon, berichtet über Farbstoffe in der bildgebenden Diagnostik. Harald Baumann, Kodak Graphic Communications, gibt einen Überblick über die digitale Bebilderung von lithografischen Materialien mit Lasern. Laser bilden auch einen Schwerpunkt in dem Vortrag von Matthias Schlörholz, Heidelberger Druckmaschinen, über Laser zum Trocknen von Druckfarben in Kombination mit NIR-Absorbermaterialien. Ökologische Aspekte sind ein weiterer Schwerpunkt der Veranstaltung: Thomas Oppenländer, Hochschule Furtwangen, spricht über die photochemische Wasserbehandlung mit neuen UV-Lichtquellen. Das Symposium schließt mit einem Vortrag über neueste Entwicklungen von Oleds — ein Vortrag, den kein Tagungsteilnehmer verpassen sollte.
Nachrichten: Warum ist der Beitrag der Photochemie wichtig?
Strehmel: Der interdisziplinäre Charakter der Photochemie besitzt eine Schlüsselfunktion bei der Entwicklung neuer Technologien. Dieses Symposium gibt einen aktuellen Überblick über ausgewählte Anwendungen der Photochemie mit Vortragenden aus der Industrie und akademischen Einrichtungen.


Götz Eckold ist seit dem Jahr 1996 Professor für physikalische Chemie an der Universität Göttingen. Er wurde im Jahr 1975 von Wilhelm Jost an der Universität Göttingen zum Dr. rer. nat. promoviert und wechselte 1977 an die RWTH Aachen und das Forschungszentrum Jülich. Eckold habilitierte sich im Jahr 1992. Seine Forschungsschwerpunkte sind die Untersuchung von Nichtgleichgewichtszuständen in kondensierter Materie, die Kinetik von Festkörperprozessen in unterschiedlichen Systemen, Selbstaggregationsprozesse, Gitterdynamik sowie die Instrumententwicklung zur Neutronenstreuung. <a href="mailto:geckold@gwdg.de">geckold@gwdg.de</a>



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1 

 
<source>Studying Kinetics with Neutrons [Hrsg.: <person-group person-group-type="editor">G. Eckold, H. Schober, S.E. Nagler</person-group>], Springer Series in Solid State Sciences Band 161, <publisher-name>Springer</publisher-name>, <publisher-loc>Berlin, Heidelberg</publisher-loc>, 2009.

</li>
<li>
2 

 
S.W. Cheong, 
M. Mostovoy, 
<source>Nat. Mat. 
(2007), 
6, 
13.
</li>
<li>
3 

 
J. Leist, 
H. Gibhardt, 
K. Hradil, 
G. Eckold, 
G. Eckold, 
<source>J. Phys. Condens. Matter 
(2011), 
23, 
305901.
</li>
<li>
4a 

 
P. Elter, 
G. Eckold, 
H. Gibhardt, 
W. Schmidt, 
A. Hoser, 
<source>J. Phys. Condens. Matter 
(2005), 
17, 
6559;
</li>
<li>
4b 

 
G. Eckold, 
D. Caspary, 
H. Gibhardt, 
W. Schmidt, 
A. Hoser, 
<source>J. Phys. Condens. Matter 
(2005), 
16, 
5945.
</li>
<li>
5 

G. Eckold, in Lit. 1), S. 177.
</li>
<li>
6 

 
J. Davaasambuu, 
F. Güthoff, 
M. Petri, 
H. Schober, 
J. Ollivier, 
G. Eckold, 
<source>J. Phys. Condens. Matter 
(2012), 
24, 
255401.
</li>
</ul>

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