Wissenschaft & Forschung

Um C-C- oder C-Heteroatom-Bindungen zu knüpfen, eignen sich auch halogenidverbrückte Palladium(I)-Dimere anstelle von Palladium(0)- oder Palladium(II)-Vorläufern. Mit diesen Palladium(I)-Komplexen lassen sich Kreuzkupplungen in hohen Chemoselektivitäten und sogar an Luft durchführen.
Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungen sind eine Möglichkeit, Kohlenstoff-Kohlenstoff- und Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen zu knüpfen. Speziell um Biarylverbindungen herzustellen, sind die maßgeblich von Kumada, Negishi und Suzuki entwickelten Kupplungsreaktionen unersetzlich.1)In der Praxis werden zumeist Pd0- oder PdII-Vorläufer mit Komplexliganden wie Phosphanen oder Carbenen kombiniert, um die katalytisch aktive Pd0-Spezies zu gewinnen. Eine der bedeutendsten jüngeren Weiterentwicklungen sind sterisch anspruchsvolle und elektronenreiche Phosphanliganden, etwa Trialkyl- oder Dialkyl(biaryl)phosphane. Sie erlauben, reaktionsträge Arylchloride einzusetzen und ermöglichen, auch solche Biarylsysteme herzustellen, die mehrfach ortho-substitutiert sind.2)Trotz dieser Fortschritte sind einige Aspekte in der Anwendung oft problematisch. So verlaufen die Reaktionen bei mehrfach halogenierten oder pseudohalogenierten Substraten oft nicht chemoselektiv. Dies erschwert, mehrfach substituierte Aromaten gezielt aufzubauen. Zudem sind die Liganden und die aktive Katalysatorspezies meist luftempfindlich; manche entzünden sich bei gewöhnlicher Temperatur an der Luft sogar von selbst. Die Verwendung PdI-basierter Systeme hat in den vergangenen Jahren Fortschritte zur Lösung beider Probleme ermöglicht. Speziell die halogenidverbrückten PdI-Dimere (1) und (2) (Abbildung 1) haben Anwendung in Kupplungsreaktionen gefunden. Dabei agieren diese Systeme entweder als Präkatalysatoren oder als katalytisch aktive Spezies.<figure><img src="https://media.graphcms.com/xpw0fxKS2q92hBbyHjZQ"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Bromid- und iodidverbrückte Palladium(I)-Dimere (1) und (2).</figcaption></figure>
<h2>Ein bromidverbrücktes Dimer: [tBuP3PdIBr]2</h2>Elektronenreiche Liganden wie Tri(tert-butyl)phosphan kombiniert mit Pd0 erlauben, reaktionsträge Arylchloride als Substrate in der Suzuki-Kupplung einzusetzen. Wie Arbeiten von Fu zeigen, wird in THF als Lösungsmittel chemoselektiv die C-Cl-Bindung aktiviert, auch in Anwesenheit eines Triflats. Dies wurde am Beispiel von 4-Chlorphenyltriflat demonstriert (Abbildung 2).3) In polaren Lösungsmitteln wie Acetonitril hingegen kehrt sich die Chemoselektivität zu Gunsten des Triflats um, wie Schoenebeck und Mitarbeiter berichteten.4)<figure><img src="https://media.graphcms.com/CI4wUFsuQ7CM8VsPevID"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Die Katalysatorsysteme Pd2(dba)3 + tBu3P und [tBuP3PdIBr]2 (1) in chemoselektiven Kreuzkupplungen.</figcaption></figure>
Für die unterschiedlichen Chemoselektivitäten sind unterschiedliche katalytisch aktive Spezies verantwortlich. Der in unpolaren Lösungsmitteln reaktive, monoligierte Pd-Katalysator (tBu3P)Pd0 addiert oxidativ bevorzugt an die C-Cl-Bindung, wohingegen sich die in polaren Lösungsmitteln stabile anionische Katalysatorspezies [(tBu3P)Pd0X]– (X = F oder ArBO2H) bevorzugt in die C-OTf-Bindung einschiebt.Anstelle der von Fu entwickelten Kombination aus Pd0-Vorläufer und Ligand (Pd2(dba)3 + tBu3P) eignet sich auch das bromidverbrückte PdI-Dimer [tBuP3PdIBr]2 (1) als Katalysator.5) Während die lösungsmittelabhängige Chemoselektivität mit dem PdI-System gleich bleibt, sind die Reaktionsraten höher (Abbildung 2).<h2>Präkatalysator oder Katalysator?</h2>Um zu klären, ob das PdI-Dimer lediglich als Präkatalysator für Pd0 dient oder ob eine PdI-Spezies im katalytischen Zyklus involviert ist, untersuchten Schoenebeck und Mitarbeiter die Reaktion experimentell und theoretisch.5) Wie NMR-Untersuchungen zeigten, erfolgt keine oxidative Addition an das PdI-Dimer selbst, weder mit Arylchloriden noch mit den reaktiveren Arylbromiden. Die homolytische Dissoziation des Dimers würde eine monomere tBuP3PdIBr-Spezies zugänglich machen, aber auch die oxidative Addition an dieses Molekül schließen DFT-Berechnungen aus.Das bromidverbrückte Dimer (1) dient also als Präkatalysator für eine klassische Pd0-Spezies, was im Einklang mit der identischen Lösungsmittelabhängigkeit beider Katalysatorsysteme ist. Die Reaktionsraten, die höher sind als im von Fu beschriebenen System, lassen sich durch die langsame Freisetzung der monoligierten Pd0-Spezies aus dem PdI-Dimer erklären: Dadurch ist mehr aktiver Katalysator in der Lösung.Ist nun der PdI-Katalysator lediglich als Präkatalysator nützlich oder hat er auch eine spezifische Reaktivität? Dieser Frage ging Schoenebeck nach und fand, dass 9-Iodanthracen mit dem bromidverbrückten Dimer (1) eine Halogenaustauschreaktion eingeht (Abbildung 3). Mit entsprechenden PdII- oder Pd0-Vorläufern reagiert 9-Iodanthracen nicht, was auf die Reaktivität des dimeren PdI-Komplexes hinweist.<figure><img src="https://media.graphcms.com/HDeYGYF2QnCoKRdBVGhu"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Halogenaustausch zwischen Iodaromaten und Palladium(I)-Dimeren mit stöchiometrischen oder katalytischen Mengen der Palladium(I)-Spezies.</figcaption></figure>
Wie DFT-Berechnungen zeigen, kann ein reaktiver Iodaromat oxidativ an das PdI-Dimer addieren. Darauf folgen ein intramolekularer Bromid-Iodid-Austausch und eine reduktive Eliminierung, was 9-Bromanthracen und das gemischte Dimer [tBu3PPdI(Br)(I)PdIP tBu3] liefert. Dieses kann auf gleiche Weise mit einem zweiten Äquivalent des Iodanthracens reagieren, wobei das iodidverbrückte Dimer (2) entsteht. Die beiden iodidhaltigen PdI-Dimere ließen sich in der Reaktionsmischung mit 31P-NMR-Spektroskopie identifizieren.Statt das Dimer (1) stöchiometrisch einzusetzen, lässt sich auch das iodidverbrückte Dimer (2) in katalytischer Menge verwenden, wenn als Bromidquelle Tetrabutylammoniumbromid hinzugefügt wird (Abbildung 3).<h2>C-Heteroatom-Kupplungen mit [tBuP3PdII]2</h2>Die verbrückten PdI-Dimere (1) und (2) agieren also selbst als Katalysatoren, ohne vorher monoligiertes Pd0 zu erzeugen (Abbildung 3). Der vorgeschlagene Mechanismus beruht auf dem Austausch eines Halogens durch ein externes Nukleophil, worauf die oxidative Addition eines Halogenaromaten folgt. Die Reaktion endet damit, dass der Arylrest mit dem externen Nukleophil reduktiv eliminiert wird. Dabei ist von Vorteil, dass die iodidverbrückte Spezies (2) stabiler ist als das Bromidderivat (1) und somit an Luft handhabbar ist. Dies erlaubt, [tBuP3PdII]2 (2) in Austauschreaktionen einzusetzen, die eine Funktionalisierung von Arylhalogeniden ermöglichen. So lassen sich mit (2) und (NMe4)SCF3 Aryliodide und Arylbromide thiolieren.7) Wie weitere Studien zeigen, lässt sich mit den entsprechenden Trifluormethylselenolaten auf gleiche Weise Selen einführen.8) In beiden Fällen sind die dimeren PdI-Spezies die aktiven Katalysatoren. Nach der Reaktion lassen sich die SCF3–- und SeCF3–-verbrückten PdI-Dimere isolieren und wiederverwenden. Die chalkogenfunktionalisierten Aromaten entstehen in Ausbeuten zwischen 84 und 99 %, zudem toleriert die Reaktion etliche funktionelle Gruppen (Abbildung 4).<figure><img src="https://media.graphcms.com/PhgX1O8TYmKF4tErQNWA"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Kupplung von Arylhalogeniden mit Trifluormethylthiolaten oder -selenolaten mit dem iodidverbrückten Palladiumdimer (2).</figcaption></figure>
<h2>C-C-Kupplungen möglich?</h2>Aufgrund der positiven Ergebnisse bei der S- und Se-Funktionalisierung versuchte die Gruppe um Schoenebeck, das Pd-Dimer (2) auch in C-C-Kreuzkupplungen einzusetzen.9) Allerdings ist das iodidverbrückte System (2) unter den für das bromidverbrückte Dimer (1) entwickelten Reaktionsbedingungen nicht aktiv. Wie NMR-Untersuchungen zeigten, aktivieren erst Nukleophile wie KF oder KOH das Dimer (1), wodurch die reaktive, monoligierte (tBu3P)Pd0-Spezies entsteht. Um das stabilere iodidverbrückte (2) zu aktivieren, sind stärkere Nukleophile wie Natriumethanolat nötig. Werden statt Boronsäuren die reaktiveren Grignard-Verbindungen als Kupplungspartner verwendet, sind aktivierende Additive überflüssig.So ermöglicht das PdI-Dimer (2) die Kumada-Kupplung verschiedener Aryliodide und -bromide mit Grignard-Reagenzien zu den entsprechenden Biarylen (Abbildung 5).9) Die Produkte entstehen bei Raumtemperatur in weniger als fünf Minuten in Ausbeuten zwischen 79 und 96 %. Dies erlaubt, die Reaktionen an Luft durchzuführen, da sich das Produkt schneller bildet, als mögliche Deaktivierungsprozesse des Katalysators ablaufen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/5y0TiLOQcqLr2QDqsuas"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Kumada-Kupplung mit dem iodidverbrückten Palladiumdimer (2).</figcaption></figure>
Diese Ergebnisse legen nahe, dass sich (2) als luftstabiler Katalysator für weitere Kreuzkupplungen eignet. Dafür wäre besonders von Interesse, ob dieses System chemoselektiv ist, da dies in gewöhnlichen Pd0-PdII-katalysierten Kreuzkupplungen oft nicht der Fall ist.<h2>Chemoselektives [tBuP3PdII]2</h2>Das chemoselektive Verhalten des iodidverbrückten PdI-Dimers (2) wurde mit dem anderer Pd-Katalysatoren verglichen. Testreaktionen waren die Kumada-10) und die Negishi-Kupplung11) (Abbildung 6, S. 18). Als Kupplungspartner für die Organomagnesium- beziehungsweise Organozinkverbindungen dienten mehrfach funktionalisierte Brombenzolderivate mit zusätzlichen Chlor- oder Triflatsubstituenten. Somit standen für die oxidative Addition bis zu drei C-Halogen- oder C-OTf-Bindungen zur Verfügung.<figure><img src="https://media.graphcms.com/SRU0OClDSe3skB9jr0LS"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Chemoselektive Kumada- und Negishi-Kupplung von multifunktionalisierten Aromaten mit dem iodidverbrückten Palladiumdimer (2).</figcaption></figure>
Klassische Pd-Ligand-Kombinationen wie Pd(OAc)2 mit Biarylphosphanen (SPhos/CPhos) oder PdCl2-Carbenkomplexe wie Pd-Peppsi zeigen in diesen Reaktionen kaum Chemoselektivität. Hingegen aktiviert das iodidverbrückte PdI-Dimer (2) selektiv die C-Br-Bindung, und die C-Cl- beziehungsweise C-OTf-Positionen bleiben unberührt. In der Kumada-Kupplung zeigt sich sogar bei desaktivierenden und sterisch anspruchsvollen ortho-Substituenten eine selektive Kupplung an der C-Br-Position (Abbildung 6). Organozinkreagenzien in der Negishi-Variante erlauben zudem sp2-sp3-Kupplungen mit exzellenten Ausbeuten und Chemoselektivitäten (Ausbeute der C-Br-Substitutionsprodukte meist größer als 75 %). Wiederum dauerten die Umsetzungen weniger als fünf Minuten, was auch hier ermöglichte, sie in offenen Gefäßen ohne Schutzgas durchzuführen. Da die beiden Palladium(I)-Dimere (1) und (2) kommerziell erhältlich sind, steht einer Anwendung dieser effizienten Kreuzkupplungsprotokolle nichts im Wege.DFT-Berechnungen der möglichen aktiven Katalysatorspezies in diesen Reaktionen sagen eine Chemoselektivität für die oxidative Addition an der C-Br-Bindung voraus, und zwar sowohl für das PdI-Dimer als auch für eine in situ entstehende monoligierte Pd0-Spezies. Somit bleibt für diese Kupplungsreaktionen vorerst offen, ob der aktive Katalysator eine PdI- oder eine Pd0-Spezies ist.Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge zur Serie verfassen dieses Jahr im Wechsel Jochen Niemeyer und Martin Breugst.<h2>Vitakasten</h2>Jochen Niemeyer, Jahrgang 1981, arbeitet seit 2014 als Nachwuchsgruppenleiter und Liebig-Stipendiat an der Universität Duisburg-Essen. Er promovierte bei Gerhard Erker an der Universität Münster. Anschließend ging er für einen Postdoc-Aufenthalt zu Simon Aldridge an die Universität Oxford und arbeitete als Laborleiter bei Evonik. Sein Team beschäftigt sich mit funktionalen supramolekularen Systemen und deren Anwendung als Sensoren und Katalysatoren. Bei diesem Beitrag unterstützten ihn seine Doktoranden Martha Kohlhaas und Dennis Jansen.<div><img src="https://media.graphcms.com/2jjxffdRTMmhtJEpNSf1">

</div><email><a href="mailto:jochen.niemeyer@uni-due.de">jochen.niemeyer@uni-due.de</a></email>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 a) New Trends in Cross Coupling: Theory and Applications [Hrsg.: T. Colacot], RSC, London, 2014; b) C. C. Johansson Seechurn, M. O. Kitching, T. J. Colacot, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062–5085, c) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions [Hrsg.: F. Diederich, A. de Meijere], Wiley-VCH, Weinheim, 2004.</li><li>
2 a) A. S. Guram, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1754–1764; b) R. Martin, S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461–1473; c) U. Christmann, R. Vilar, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 366–374.</li><li>
3 A. F. Littke, C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020–4028.</li><li>
4 F. Proutiere, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8192 –8195</li><li>
5 F. Proutiere, M. Aufiero, F. Schoenebeck, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 606−612.</li><li>
6 K. J. Bonney, F. Proutiere, F. Schoenebeck, Chem. Sci. 2013, 4, 4434–4439.</li><li>
7 G. Yin, I. Kalvet, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6809 –6813.</li><li>
8 M. Aufiero, T. Sperger, A. S. K. Tsang, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10322–10326.</li><li>
9 M. Aufiero, T. Scattolin, F. Proutière, F. Schoenebeck, Organometallics 2015, 34, 5191–5195.</li><li>
10 I. Kalvet, T. Sperger, T. Scattolin, G. Magnin, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7078–7082.</li><li>
11 I. Kalvet, G. Magnin, F. Schoenebeck, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1581–1585.</li></ul>

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Kreuzkuppeln mit Palladium(I)‐Dimeren

Um C-C- oder C-Heteroatom-Bindungen zu knüpfen, eignen sich auch halogenidverbrückte Palladium(I)-Dimere anstelle von Palladium(0)- oder Palladium(II)-Vorläufern. Mit diesen Palladium(I)-Komplexen lassen sich Kreuzkupplungen in hohen Chemoselektivitäten und sogar an Luft durchführen. Palladiumkat...

Prof.Dr.

Neue Fragen der experimentellen Chemie, Präzisierung theoretischer Vorstellungen sowie Diversifizierung und Verbesserung von Methoden bringen die theoretische Chemie voran, sodass sie sich zu einer Theorie der Chemie weiterentwickelt; sie profitiert dabei von Fortschritten in Mathematik, Physik und Informatik sowie von neuen Algorithmen. Ein Überblick anhand von Beispielen.
Theoretische Chemie – im weitesten Sinne – umfasst heute ein breites Spektrum an Möglichkeiten, typische Fragen der Chemie zu behandeln. Sich auf den molekularen Standpunkt zu beschränken, führt zur molekularen theoretischen Chemie, die Lehrbücher und Universitätskurse vielfach auf Quantenchemie und molekulare Dynamik reduziert haben. Auch wenn beide Teildisziplinen bei der Beschreibung und Voraussage molekularer Eigenschaften und Reaktionen kleiner Systeme erfolgreich sind, behandeln sie nur einen Ausschnitt aus der Vielfalt der Phänomene der Chemie.1)Allein der Versuch, klassische Begriffe der Chemie wie molekulare Struktur und Chiralität mit der Quantentheorie in Einklang zu bringen, hat die Standardquantentheorie erweitert. Zu diesen Erweiterungen zählen die algebraische Quantentheorie sowie die Berücksichtigung der schwachen Wechselwirkung und – im Rahmen der Dekohärenztheorie – der Umgebungseinflüsse.1–3)Für andere Fragen der theoretischen Chemie stehen andere Methoden zur Verfügung, beispielsweise: Gruppen- und Darstellungstheorie für die Klassifizierung und Spektroskopie kleinerer molekularer und kristalliner Strukturen, für die dynamische Stereochemie und für die Behandlung klassischer Konzepte wie Klassen von Verbindungen und deren Eigenschaften;4) die Theorie der Graphen für kombinatorische und topologische Aspekte von Molekülen;5) die Theorie der Knoten und Fraktale für die Charakterisierung von großen Molekülen wie der DNA und von molekularen Aggregaten;6) Simulations- und statistische Methoden zur Berechnung von Eigenschaften großer Moleküle;7) realistische Lösungsmittelmodelle zur Untersuchung molekularer Systeme in Flüssigkeiten8) sowie statistische Analyse und Informationsverarbeitung zur Syntheseplanung.9) Einige Themen aus diesem Spektrum der theoretischen Chemie stellt dieser Beitrag vor. Literaturhinweise, Anmerkungen und Ergänzungen dazu stehen unter <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.nachrichtenausderchemie.de/downloads" target="_blank">www.nachrichtenausderchemie.de/downloads</a></ext-link>.<h2>Graphentheorie in der Chemie</h2>Die Graphentheorie ist eine mathematische Methode in der Chemie, bei der nur die Geometrie der Lage von Bedeutung ist.10) Erich Hückel (1896 – 1980) hat mit seinem Molekülorbitalmodell (HMO-Theorie) ein ursprünglich quantentheoretisches Problem auf topologisch-graphentheoretische Beziehungen in Molekülen zurückgeführt.Der erste Band der von Oskar Engelbert Polansky (1919 – 1989) im Jahr 1975 begründeten Reihe Informal Communications in Mathematical Chemistry (Match) war ausschließlich Anwendungen der Graphentheorie in der Chemie gewidmet. Diese Forschungsrichtung ist im deutschsprachigen Raum beispielsweise in der von Horst Sachs (1927 – 2016) begründeten Graphentheorieschule in Ilmenau vertreten.Chemische Graphentheorie hat zum Gegenstand, die Zusammenhangsverhältnisse oder auch Topologie in einem System zu analysieren: Atome und Atomgruppen werden als Ecken aufgefasst, Bindungen und Verknüpfungen als Kanten eines Graphen oder chemische Spezies als Ecken und elementare Reaktionsschritte als Kanten. Einige Anwendungsgebiete sind: topologische Aspekte der HMO-Theorie, Berücksichtigung von Heteroatomen und Mehrfachbindungen durch Ecken- und Kantengewichtung der Graphen sowie topologische Indizes. So dienen aus der lokalen oder globalen Graphenstruktur abgeleitete reelle Zahlen, zum Beispiel nach Randic, Balaban, Hosoya, dazu, Struktur-Eigenschafts- und Struktur-Aktivitätsbeziehungen semiempirisch zu beschreiben und vorauszusagen. Weitere Anwendungsgebiete sind: Abzählung von Kekulé-Strukturen und isomeren Strukturen, Untersuchungen des Spektrums von toroidalen Kohlenstoffkäfigen und Fullerenen, graphentheoretische Zugänge zur chemischen Reaktivität, Klassifikation und Kodierung chemischer Strukturen und Synthesepläne im Rahmen der Chemoinformatik.<h2>Chiralität</h2>Aus der Vielfalt theoretischer Aspekte des ubiquitären Phänomens Chiralität11) werden hier einige in der Chemie interessante Probleme vorgestellt.Trotz zahlreicher klassischer und quantenmechanischer Theorien von Eigenschaften chiraler Moleküle wie der optischen Aktivität12) treten in traditioneller Quantentheorie (QT) fundamentale Probleme der molekularen Chiralität auf:13) Lange Tunnelzeiten zwischen Rechts(R)- und Links(L)-Molekül erklären zwar ihre Stabilität, nicht aber ihre Existenz in nichtstationären Zuständen des Hamiltonoperators für das isolierte Molekül, bekannt als Paradoxon der optischen Isomeren. Um die Tunnelzeiten zu erklären, werden in traditioneller Quantentheorie weiterführende Ansätze diskutiert,14) zum Beispiel nichtlineare Potenziale. In moderner Quantentheorie sind dies die schwache Wechselwirkung15) in Form eines speziellen paritätsverletzenden Potenzials, der Einfluss des molekularen Strahlungsfelds16) sowie der Einfluss der Umgebung in Form von Dekohärenzeffekten17) durch Reaktionsfelder oder Stoßeffekte. Es erscheint erforderlich, mehrere dieser Effekte zu berücksichtigen.Durch die algebraische Analyse der Verteilung von Substituenten auf achiralen Molekülgerüsten bestimmter Symmetrie lassen sich experimentelle Daten, zum Beispiel optische Drehwinkel, semiempirisch beschreiben. Eine derartige Analyse klärt auch das Problem der Homochiralität für solche Moleküle, also ob die Moleküle einer Klasse von Molekülen mit gemeinsamem Molekülgerüst willkürfrei nach R und L klassifiziert werden können oder nicht.18)Die biomolekulare Homochiralität ist Gegenstand intensiver Diskussion.19) Die Entdeckung des chiralen Moleküls Propylenoxid in der Milchstraße im Juni 2016 verleiht der Frage Aktualität, ob die Händigkeit der Biomoleküle in der Natur ihren Ursprung auf der Erde oder in der interstellaren Materie hat.20)<h2>Proteinfaltung und Simulationsmethoden</h2>Um die Funktionen von Proteinen im Organismus zu verstehen, muss klar sein, wie sich nach der Synthese ihre Struktur bildet. Eine Lösung der Frage würde für die Behandlung von Tumorerkrankungen,21) Infektionskrankheiten22) oder auch Diabetes II23) und Alzheimer-Demenz24) neue Ansätze liefern.Ein prinzipieller Ausgangspunkt, um Proteinstrukturen vorherzusagen oder Prozesse unter physiologischen Bedingungen auf molekularer Ebene zu berechnen, sind Computermethoden.25–29) Hier tragen quantenchemische Methoden dazu bei, klassische Modellpotenziale zu parametrisieren.30,31)Martin Karplus, Arieh Warshel und Michael Levitt, Pioniere auf dem Gebiet der molekularen Modellierung biologischer Prozesse in Computersimulationen, erhielten im Jahr 2013 den Nobelpreis für Chemie.32)Um die Effizienz der Computermethoden, insbesondere der weit verbreiteten Molekulardynamikmethode (MD) zu steigern,33) wird intensiv an theoretischen Enhanced-Sampling-Ansätzen gearbeitet. Sie können die Leistung um mehrere Größenordnungen erhöhen.34–56) In der Pharmaforschung gelten moderne Computermethoden für die Vorhersage von Molekülstrukturen und Medikamenten bereits als unverzichtbar.57) Es ist damit zu rechnen, dass die Simulationstechniken effizienter werden, sodass zukünftig weit größere Systeme, zum Beispiel ganze Zellen und Viren, auf molekularer Ebene beschreibbar werden.58,59) Eine computergenerierte atomar aufgelöste Struktur der lebenden Zelle rückt damit in greifbare Nähe.60,61)<h2>Moleküle in Lösungsmitteln</h2>Die Biochemie und ein Großteil der übrigen Chemie in der Industrie findet in der flüssigen Phase statt. Ein wichtiges Gebiet der theoretischen Chemie ist daher die Entwicklung von Lösungsmittelmodellen, die es erlauben, Verhalten und Eigenschaften von Molekülen in Lösung mit quantenchemischen Methoden quantitativ zu beschreiben.Im Gegensatz zur Ab-initio- Quantenchemie für Moleküle in der Gasphase, die heute für eine Reihe von Fragen gute Berechnungsgenauigkeiten erzielt, sind praktisch anwendbare Lösungsmittelmodelle auf empirische Anpassungen angewiesen. Bei den expliziten Lösungsmodellen, die das Lösungsmittel mit atomarer Auflösung darzustellen versuchen, liegen die Näherungen meist in den Kraftfeldern und Randbedingungen für die Kopplung des Kernsystems mit den Lösungsmittelmolekülen.62) Viele der so durchgeführten Studien sind jedoch thermodynamisch unvollständig und fragwürdig. Dieses Problem entfällt bei impliziten Lösungsmittelmodellen, die meist auf dem dielektrischen Kontinuumsansatz beruhen. Derartige Modelle, etwa PCM63) und Cosmo,64) sind wegen ihrer Effizienz bei Quantenchemikern populär, obwohl die Beschreibung polarer Lösungsmittel als Linear-response-Dielektrikum theoretisch nicht haltbar ist.Ausgehend von quantenchemisch in einen perfekten Leiter eingebetteten Molekülen ersetzt die Cosmo-RS-Methode65) daher das Dielektrikumskonzept durch eine statistisch-thermodynamische Behandlung der lokalen Kontakte von Moleküloberflächen. Damit lassen sich thermodynamisch konsistente freie Energien (Genauigkeit zirka 0,3 bis 0,5 kcal·mol–1), Dampfdrücke, Aktivitätskoeffizienten, Löslichkeiten, Verteilungskoeffizienten und andere Größen berechnen, selbst freie Energien von Molekülen in Mizellen. Die Methode setzen Verfahrenstechniker und Computerchemiker in weiten Bereichen der chemischen und pharmazeutischen Industrie ein, beispielsweise bei der Suche nach alternativen Lösungsmitteln, Trennhilfsstoffen und reaktiven Zwischenprodukten.<h2>Computergestützte Syntheseplanung</h2>Bei der Entwicklung einer Leitstruktur zu einem Arzneistoff ist eine Aufgabe, die Molekülstruktur zu variieren und so die biologische Aktivität und die physikochemischen Eigenschaften zu optimieren. Eine verbreitete Methode besteht darin, die Struktur in ein Grundgerüst mit Substitutionsstellen (Markush-Struktur) zu zerlegen. Durch Kombination mit Bausteinbibliotheken lässt sich dann eine kombinatorische Bibliothek enumerieren.66) Die dabei erzeugten Strukturen lassen sich nicht immer auch synthetisieren.67) Moderne Algorithmen arbeiten deshalb reaktionsbasiert. Die Reaktionsfolgen können fest vorgegeben oder vom Algorithmus vorgeschlagen werden.68)Während die vorgenannten Methoden das Grundgerüst als invariant ansehen, kann es ausgetauscht werden, wenn die 3-D-Struktur des Rezeptors vorliegt. Dabei werden die Bindungen zu den Seitenketten als Exitvektoren und die essenziellen Interaktionen mit dem Rezeptor als Pharmakophormodell definiert. Mit diesem Modell können Bausteindatenbanken nach möglichen Ersatzstrukturen durchsucht werden. Zudem gibt es Datenbanken für den bioisosteren Ersatz funktioneller Gruppen.69)Bei der weiteren Optimierung der Leitstruktur können flexible Seitenketten durch Ringschluss in der bindenden Position fixiert und Wasserstoffe durch Fluor ersetzt werden, um die metabolische Stabilität zu verbessern. Potenziell toxische Substrukturen müssen verändert werden. In der medizinischen Chemie kennt man einige hundert solcher Transformationen. Heutige Softwarepakete bieten die Möglichkeit, diese Transformationen iterativ auf Leitstrukturen anzuwenden, um virtuelle Bibliotheken zu erzeugen.70)In Kombination mit anderen Methoden der Chemoinformatik71) gelingt es den Algorithmen zur Syntheseplanung, den Suchraum von theoretisch möglichen 1063 Verbindungen auf mehrere Hundert bis Tausend Kandidaten einzuschränken. Die Synthese einer Bibliothek dieser Größe können Roboter schon heute bewältigen.72)Die Entwicklung auf diesem Gebiet ist jedoch noch nicht abgeschlossen. Besonders die Big-Data-Techniken werden durch die wachsende Datenmenge zum weiteren Fortschritt beitragen.<h2>Fazit</h2>Die theoretische Chemie ist auf dem Weg zu einer Theorie der Chemie. Die Breite ihrer Themen und Lösungsmethoden reicht inzwischen von Grundlagenfragen bis zu industriellen Anwendungen. Sie verfolgt das Ziel, chemische Phänomene und Beziehungen zu erklären und möglichst quantitativ vorherzusagen.Außer der nicht-relativistischen Quantenchemie mit ihrer Entwicklung und Diversifizierung von Methoden und Algorithmen, ihren Anwendungen, aber auch mit Problemen wie der fehlenden systematischen Fundierung von Potenzialausdrücken in der Dichtefunktionaltheorie werden folgende Themen künftig zu den Schwerpunkten der theoretischen Chemie gehören: genauere Untersuchung der Kernbewegung in Molekülen; Anwendung der relativistischen Quantenchemie auf Grundlagenprobleme der Chemie bis hin zu theoretischen Problemen der Entsorgung radioaktiver Abfälle; Weiterentwicklung der Quantentheorie zum besseren Verständnis klassisch-chemischer Begriffe wie dem der Molekülstruktur; Berücksichtigung des Kernspins bei Reaktionen und der Separation von Spinisomeren; Berücksichtigung zusätzlicher mathematischer und theoretisch-physikalischer Methoden bei physikochemischen Modellen und Simulationsrechnungen, um das Verständnis physikalisch-chemischer Eigenschaften und chemischer Reaktionen bis hin zu biochemischen Prozessen voranzutreiben; neue Ansätze und Methoden der Chemoinformatik bis zur Bewältigung von Big-data-Problemen, um Arzneistoff- und Materialentwicklung zu verbessern; weitere Einbeziehung der Graphentheorie für Struktur- und Reaktivitätsuntersuchungen sowie der Theorien der Fraktale und Knoten zur Klassifizierung spezieller chemischer Strukturen.Durch die steigende Computerleistung wird die theoretische Chemie in chemischer Forschung und Entwicklung an Bedeutung gewinnen. Um deren Möglichkeiten voll auszuschöpfen, sollten Lehre und Forschung daher auch die hier beschriebenen Aspekte der theoretischen Chemie stärker beachten.<h2>Vitakasten</h2>Dietrich Haase koordinierte diesen Beitrag und verfasste die Einleitung sowie den Abschnitt über Chiralität. Haase ist Professor im Ruhestand für theoretische Chemie an der FU Berlin. Nach dem Physikstudium an der FU Berlin und der Universität Marburg promovierte er über Chiralität und habilitierte an der FU Berlin über quantenmechanische Störungstheorie. Seine Forschungsgebiete sind algebraische Methoden in der Chemie, Quantentheorie und Chiralität. <a href="mailto:dhaase@zedat.fu-berlin.de">dhaase@zedat.fu-berlin.de</a> Hans-Georg Bartel erforscht an der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der HU Berlin diskrete mathematische Methoden in der Chemie und Archäometrie. Mit Peter E. John hat er den Abschnitt über Graphentheorie verfasst. <a href="mailto:hg.bartel@yahoo.de">hg.bartel@yahoo.de</a> Peter E. John arbeitet am Institut für Mathematik an der TU Ilmenau über graphentheoretische Methoden in Physik und Chemie., über die er in Ilmenau nach dem Studium der Mathematik und Chemie auch habilitiert hat. <a href="mailto:ep.john@kabelmail.de">ep.john@kabelmail.de</a> Guido Kirsten befasst sich bei der Chemical Computing Group in Köln mit Molecular Modelling, Chemoinformatik und Bibliotheksdesign. Promoviert hat er am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung über kombinatorische Methoden zur Entwicklung von Materialbibliotheken. Er war verantwortlich für den Abschnitt „Computergestützte Syntheseplanung“. <a href="mailto:guido@dr-kirsten.de">guido@dr-kirsten.de</a> Andreas Klamt beschäftigt sich bei Cosmologic in Leverkusen mit Flüssigphasenthermodynamik in der Computational Chemistry. Davor war er zwölf Jahre Computational Chemist bei Bayer. Klamt ist Honorarprofessor am Institut für Physikalische und Theoretische Chemie an der Universität Regensburg. Zu diesem Überblick hat er „Moleküle in Flüssigkeiten“ beigetragen. <a href="mailto:klamt@cosmologic.de">klamt@cosmologic.de</a> Emanuel Karl Peter arbeitet im Institut für Biotechnologie Biocev der Tschechischen Akademie der Wissenschaften über Molekulardynamiksimulationen von Proteinsystemen und entwickelt Simulationsalgorithmen. Er war verantwortlich für den Abschnitt über Proteinfaltung und Simulationsmethoden. <a href="mailto:emanuel1.peter@chemie.uni-regensburg.de">emanuel1.peter@chemie.uni-regensburg.de</a><figure><img src="https://media.graphcms.com/vjyPzaPjRkWqVERof24q"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Beispiel computergestützter Syntheseplanung: Moderne Designwerkzeuge berücksichtigen bei der Bibliothekssynthese die 3-D-Struktur des Zielproteins. Essenzielle Wechselwirkungen lassen sich konservieren. Verbindungen mit unerwünschten physikalisch-chemischen Eigenschaften werden nicht in die Bibliothek übernommen.67)</figcaption></figure>
<h2>Quergelesen</h2>Theoretische Chemie umfasst alle begrifflichen und formalen Zugänge zur Chemie mittels Mathematik, Physik und eigener Methoden.Quantenchemie und molekulare Dynamik sind wichtige Teildisziplinen, können aber klassische chemische Probleme wie Molekülstruktur, Chiralität, Klassifikation großer Moleküle, Lösungsmitteleffekte, Struktur-Eigenschaftsbeziehungen und Syntheseplanung nicht allein beschreiben.Dazu sind weitere Hilfsmittel erforderlich wie moderne Quantentheorie, Algebra, Theorie der Graphen, Knoten und Fraktale, realistische Lösungsmittelmodelle, statistische Analyse und Informationsverarbeitung.

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