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Den Umsatz erhöhte Lanxess im letzten Jahr um 23 % auf 8,8 Mrd. Euro. Der Gewinn vor Zinsen, Steuern und Abschreibungen (Ebitda) stieg vor Sondereinflüssen um 25 % auf 1,1 Mrd. Euro und übertraf damit erstmals 1 Mrd. Euro. Der Quotient aus Ebitda und Umsatz — die Ebitda-Marge, die zeigt, wie profitabel ein Unternehmen vor Steuern, Zinsen und Abschreibungen wirtschaftet, — betrug 13,1 % nach 12,9 % im Jahr zuvor. Im vierten Quartal beeinträchtigten Wartungsstillstände in den Synthesekautschuk-Produktionen, rohstoffpreisgetriebene Wertberichtigungen auf Vorräte und der Lagerabbau bei Kunden die Marge. Überproportional zu Umsatz und Ebitda wuchs das Konzernergebnis: Mit 506 Mio. Euro liegt es um ein Drittel über dem des Vorjahrs.
Im Jahr 2011 stiegen die Umsätze in allen Regionen zweistellig. Das stärkste Wachstum mit einem Umsatzplus von 26 % auf 1,2 Mrd. Euro erzielte der Konzern in Lateinamerika. Der Umsatz in der Region Asien/Pazifik erhöhte sich um 23 % und überschritt erstmals 2 Mrd. Euro. Den höchsten regionalen Umsatz brachte mit 2,5 Mrd. Euro (+ 25 %) die Region Europa (ohne Deutschland), Naher Osten und Afrika. In Deutschland erwirtschaftete das Unternehmen 1,6 Mrd. Euro (+ 19 %). Nordamerika erreichte mit einem Umsatzplus von 24 % auf 1,5 Mrd. Euro einen Anteil von gut 16 % am Konzernumsatz. In den Brics-Staaten, Brasilien, Russland, Indien, China und Südafrika, stieg der Umsatz gegenüber dem Vorjahr um 28 % auf 2,1 Mrd. Euro.
Das umsatzstärkste Segment, Performance Polymers, enthält alle Aktivitäten zu synthetischen Kautschuken und Kunststoffen. Der Umsatz stieg hier um 37 % auf etwa 5,1 Mrd. Euro. Technical Rubber Products legten mit dem von DSM erworbenen Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk(EPDM)-Geschäft am stärksten zu. Der Umsatz im Segment Advanced Intermediates (Basis- und Feinchemikalien) wuchs im Jahr 2011 um 9,5 % auf 1,5 Mrd. Euro. Diesen Anstieg ermöglichte die Nachfrage nach Agrochemikalien. Der Unternehmensteil Saltigo verzeichnete bei Vorprodukten für Fungizide höhere Absatzmengen als im Jahr zuvor, während im Markt für Pharmavorprodukte die Mengen zurückgingen.
Das Segment Performance Chemicals, zu dem Pigmente, Ionenaustauscher, Leder- und Gummichemikalien sowie die Rhein Chemie gehören, verbesserte den Umsatz um 7,7 % auf 2,1 Mrd. Euro.
Der Konzern investierte im Jahr 2011 mit 679 Mio. Euro 36 % mehr als im Jahr zuvor; die Aufwendungen für Forschung und Entwicklung stiegen um 24 % auf 144 Mio. Euro, und die Zahl der bei Lanxess beschäftigten Mitarbeiter wuchs im vergangenen Jahr um 12 % auf 16 390 Personen. Dies ist sowohl auf Zukäufe als auch auf Neueinstellungen zurückzuführen. Allein für Forschung und Entwicklung entstanden mehr als 200 neue Stellen, überwiegend in Deutschland. MB

Lanxess: Rekord mit Polymeren

Den Umsatz erhöhte Lanxess im letzten Jahr um 23 % auf 8,8 Mrd. Euro. Der Gewinn vor Zinsen, Steuern und Abschreibungen (Ebitda) stieg vor Sondereinflüssen um 25 % auf 1,1 Mrd. Euro und übertraf damit erstmals 1 Mrd. Euro. Der Quotient aus Ebitda und Umsatz — die Ebitda-Marge, die zeigt, wie prof...

Nuklearmedizinische Bildgebungstechniken machen biochemische Prozesse im lebenden Organismus sichtbar. Grundlage ist das Radiotracer-Prinzip, erstmals formuliert von Georg von Hevesy, der dafür im Jahr 1943 den Nobelpreis erhielt. Bei diesem Verfahren wird ein Radiotracer, also eine Substanz, die ein Radionuklid enthält und somit Strahlung emittiert, in einen Organismus eingebracht, worin er sich verteilt. Die Verteilung der Intensität der abgegebenen Strahlung ist von außerhalb des Organismus detektierbar und kann genutzt werden, um die zugrundeliegenden Transport- und Absorptionsvorgänge abzubilden. Besonders in Kombination mit strukturellen Bildgebungsmethoden wie Computer- und Kernspintomographie lassen sich nichtinvasiv detaillierte Informationen über medizinisch relevante Prozesse wie Herzinfarkte, Hirnfunktionen oder Metastasierung von Tumoren gewinnen.
Radionuklide für die medizinische Bildgebung werden vor allem in Zyklotronen, seltener in Kernreaktoren durch Teilchenbeschuss von Stabilisotopen hergestellt. Für die Anwendung in der Diagnostik sind kurze Halbwertszeiten von Stunden bis zu wenigen Tagen erforderlich, um die Strahlenbelastung der Patienten gering zu halten. Die Radionuklidproduktion erfolgt daher bevorzugt mit einem Zyklotron vor Ort — aufgrund hoher Investitions- und Betriebskosten ist dies aber größeren Behandlungszentren, etwa Universitätskliniken vorbehalten. Solche Zentren dürfen Radionuklide und -pharmaka auch an andere Kliniken abgeben, sofern die entsprechenden behördlichen Genehmigungen vorliegen. Allerdings hängt der Umkreis, in dem das praktikabel ist, wegen der erforderlichen Transportzeiten von der Halbwertszeit des jeweiligen Nuklids ab.


<h2>Alternative Gallium-68</h2>
Mit der Entwicklung eines Radionuklidgenerators für Technetium-99m, einer zyklotronunabhängigen Nuklidquelle, um das Jahr 1960 begann sich die γ-Szintigraphie durchzusetzen. In diesem nach dem Chromatographieprinzip arbeitenden Generator ist das langlebige Mutternuklid 99Mo (Halbwertszeit t1/2: 66 Stunden) an einer Al2O3-Matrix adsorbiert und zerfällt in sein metastabiles Tochternuklid 99mTc (t1/2: 6 Stunden), das seinerseits unter Emission von γ-Strahlung in vergleichsweise stabiles 99gTc (t1/2: 211 100 Jahre) übergeht. Infolge konstanten Zerfalls von 99Mo und 99mTc liegen die Radionuklide hierbei zunächst in einem säkularen Gleichgewicht vor, in dem das Tochternuklid genauso schnell zerfällt, wie es aus dem Mutternuklid gebildet wird. Bei Bedarf kann das Technetium mit isotonischer Kochsalzlösung in Form von Pertechnetat (99mTcO4—) eluiert werden, woraufhin sich das säkulare Gleichgewicht im Generator erneut einstellt (Abbildung 1, S. 645).
Solche Generatorsäulen haben ungefähr die Größe eines kleinen Fingers, sind mit einer einige Zentimeter dicken Bleiabschirmung umgeben und können an jedem Ort betrieben werden. Die γ-Szintigraphie etablierte sich daher flächendeckend, verwendet eine große Vielfalt von 99mTc-markierten Tracern und ist heute noch mit zirka 85 Prozent aller Untersuchungen das meistgenutzte nuklearmedizinische Bildgebungsverfahren.1 Doch obwohl sich 99mTc gut für Szintigraphie oder Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (single photon emission computed tomography, Spect) eignet, ist es als reiner γ-Strahler für die modernere und leistungsfähigere Positronenemissionstomographie (PET) grundsätzlich untauglich (siehe Kasten S. 648). Zudem wird 99Mo in Kernreaktoren hergestellt, deren gesellschaftliche Akzeptanz schwindet.
Das Nuklid Gallium-68 ist eine vielversprechende Alternative zu 99mTc. 68Ga ist ein β+-Strahler, der wie 99mTc bevorzugt aus Radionuklidgeneratoren erhalten wird und mit einer Halbwertszeit von 68 Minuten zu nicht radioaktivem 68Zn zerfällt. Das Mutternuklid 68Ge wird in Zyklotronen hergestellt und hat eine Halbwertszeit von zirka 270 Tagen. 68Ge/68Ga-Generatoren sind in der Regel länger als ein Jahr verwendbar. Sie werden seit einigen Jahren kommerziell angeboten; ihre Zulassung für medizinische Anwendungen wird voraussichtlich schon bald erfolgen. Die 68Ga-Generatortechnik begünstigt damit nicht nur die flächendeckende Verbreitung der PET-Diagnostik, sondern könnte auch die Abhängigkeit der nuklearmedizinischen Bildgebung von der Kernspaltung verringern.


<h2>68Ga-Generatoren und -Radiochemie</h2>
Wie bei 99mTc-Generatoren ist bei 68Ge/68Ga-Generatoren das Mutternuklid Germanium-68 auf einer Matrix fixiert. Das erste derartige System beschrieben Greene und Tucker im Jahr 1961; es enthielt Al2O3 als 68Ge-Adsorbens, und das gebildete 68Ga3+ wurde mit einer 5 mM Lösung des Chelatliganden Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) als Komplexverbindung extrahiert.2 Da Gallium in wässrigen Lösungen stets als Ga3+-Ion vorliegt und die Radiomarkierung der Tracersubstanzen stets durch Komplexierung erfolgt, war es ein wichtiger Entwicklungsschritt, 68Ge-adsorbierende Trägermaterialien zu finden, von denen 68Ga3+ in unkomplexierter Form eluiert werden kann.3 Nur damit lassen sich 68Ga-Radiopharmazeutika gut herstellen, da ein Ligandenaustausch nicht ausreichend schnell und vollständig verläuft, um in der Praxis anwendbar zu sein.
Bei den erhältlichen Generatoren (Abbildung 2) ist das 68Ge auf SnO2 oder TiO2 fixiert, und bis zu 2 GBq 68Ga lassen sich mit einigen Millilitern 1 M bzw. 0,1 M Salzsäure eluieren. Solche Säurekonzentrationen erschweren oder verhindern die Komplexbildung, da der Ligand protoniert wird. Deshalb erfordert die 68Ga-Markierung, wie die Komplexierung von 68Ga3+ in der Radiopharmazie bezeichnet wird, einen erhöhten pH-Wert. Dies geschieht meist durch Zugabe von Puffersubstanzen, wobei ein pH von 3,5 nicht wesentlich überschritten werden darf, da anderenfalls die konkurrierende Bildung kolloidalen, unlöslichen Galliumhydroxids [68Ga(OH)3]n die Markierungsreaktionen beinträchtigen kann.


<h2>68Ga-Radiopharmazeutika</h2>
Die Idee, 68Ga für die Positronenemissionstomographie zu nutzen, gibt es zwar schon seit Jahrzehnten, aber erst durch die steigende Zahl der PET-Geräte und die kommerzielle Verfügbarkeit von 68Ga-Generatoren entstand in der Medizin ein breites Interesse an 68Ga-PET. Dies spiegelt eine steigende Publikationstätigkeit wider (Abbildung 3). Besonders befördert wurde dies durch den Erfolg von 68Ga in Tracern, die Peptidrezeptoren adressieren:4 Peptidhormone sowie von diesen abgeleitete synthetische Peptide binden spezifisch an Rezeptoren, die bei bestimmten Gewebetypen wie Tumoren verstärkt an der Zelloberfläche vorhanden sind (Überexpression). Da diese Peptide keine stabilen Komplexe mit Metallionen bilden, muss zur Markierung mit 68Ga3+ ein passender Chelatligand kovalent an das Peptid konjugiert werden. Dabei ist seit langem bekannt, dass Metallkomplexe von Kryptanden wie DOTA und NOTA, die auf Polyazacycloalkanen basieren (Abbildung 4), kinetisch nahezu inert sind. Dies verhindert eine ungewollte Freisetzung des komplexierten Metallions.
Derartige DOTA-Peptid-Konjugate erwiesen sich jüngst als außerordentlich wertvoll für die Diagnostik neuroendokriner Tumore (NET) mit 68Ga-PET.5 Diese Tumoren exprimieren verstärkt Somatostatin-Rezeptoren, an die sowohl das natürliche Peptidhormon Somatostatin als auch die davon abgeleiteten synthetischen Octreotide — zyklische Peptide mit acht Aminosäuren — selektiv binden. DOTATOC (Abbildung 5, S. 648) ist ein solches Konjugat aus DOTA und Tyr3-Octreotid, das gut mit 68Ga markierbar ist. Der resultierende Tracer 68Ga-DOTATOC eignet sich hervorragend für die PET-Bildgebung dieser Tumoren und stellt selbst kleine Metastasen kontrastreich dar. Infolgedessen befinden sich DOTA-Konjugate verschiedener Octreotide derzeit in klinischen Studien und werden die zukünftige klinische Praxis der NET-Diagnostik voraussichtlich prägen.6


<h2>Optimierung von 68Ga-Tracern</h2>
Die Konzentration von 68Ga3+ im Eluat eines 68Ge/68Ga-Generators ist sehr niedrig und liegt im Bereich weniger Nanomol pro Liter. 1 GBq 68Ga entspricht 10 pmol. Da sich infolgedessen die Komplexe mit einer sehr geringen Reaktionsgeschwindigkeit bilden, ist beispielsweise ein etwa 1000-facher stöchiometrischer Überschuss eines typischen DOTA-Peptid-Konjugates nötig, um das 68Ga3+ in Lösung vollständig zu komplexieren. Der fertige 68Ga-Tracer ist daher stets stark mit nicht markiertem, aber dennoch biologisch aktivem Konjugat verdünnt.
Problematisch ist dies für die Umsetzung des Tracer-Prinzips: Ein Tracer sollte idealerweise in vernachlässigbar geringen Mengen verabreicht werden, um die biochemischen Gleichgewichte, die seine Verteilung bestimmen, nicht zu beeinflussen. Für die Bildgebung ist jedoch wegen der begrenzten Empfindlichkeit der Detektoren eine Mindestmenge an Radioaktivität erforderlich; es kann also nicht beliebig wenig Tracer appliziert werden. Die spezifische Aktivität eines Tracers, also das Verhältnis der Stoffmengen von 68Ga und Konjugat, sollte daher stets so hoch wie möglich sein. Deshalb ist es erforderlich, die 68Ga3+-Komplexierungsgeschwindigkeit der verwendeten Chelatliganden zu optimieren.
DOTA bildet zwar hinreichend stabile GaIII-Komplexe, wird aber in puncto Geschwindigkeit der Ga3+-Komplexierung von kleineren Ringsystemen wie NOTA und seinem für die Konjugation mit einer zusätzlichen Carbonsäuregruppe ausgestatteten Pendant NODAGA übertroffen (Abbildung 4). Als besonders geeignet für die Anwendung in 68Ga-Tracern hat sich jedoch TRAP7 erwiesen, ein modifiziertes Phosphinsäure-Analogon von NOTA. Die kinetische Stabilität der [Ga(TRAP)]-Komplexe übertrifft die von [Ga(NOTA)] und [Ga(DOTA)]; auch ist der für die vollständige 68Ga3+-Komplexierung erforderliche Überschuss um das 10- bis 20-fache niedriger.8 Liegen die routinemäßig erreichbaren spezifischen Aktivitäten für Peptidkonjugate von DOTA und NOTA bei 50 bzw. 200 GBq·µmol—1, so beträgt dieser Wert für entsprechende von TRAP abgeleitete Verbindungen unter gleichen Bedingungen ungefähr 2000 GBq·µmol—1.9 68Ga-markierte TRAP-Konjugate kommen damit dem oben skizzierten idealen Tracer, dessen Konzentration im untersuchten Biosystem vernachlässigbar ist, ein gutes Stück näher.
Aufgrund seiner Struktur kann TRAP sehr einfach mit bis zu drei identischen Biomolekülen funktionalisiert werden. Eine solche Multimerisierung kann die Gesamtaffinität des Konjugats steigern, was im Fall des zyklischen Pentapeptids c(RGDfK) (“RGD”) gut funktioniert.10 Dieses hat eine hohe Affinität zu αvβ3-Integrinen, einer Klasse von Zelladhäsionsrezeptoren, die mit der Neoangiogenese und Metastasierung von Tumoren in Zusammenhang gebracht werden.11 Ein Beispiel für diese neue 68Ga-Tracergeneration ist TRAP(RGD)3 (Abbildung 6), ein trimeres RGD-Konjugat, das im Vergleich zu monomerem RGD eine siebenfach höhere Integrin-Affinität hat. In 68Ga-markierter Form diente es bereits erfolgreich im Tiermodell zur Visualisierung von αvβ3-überexprimierenden humanen Melanomen mit PET.8) Auch die asymmetrische Funktionalisierung von TRAP ist möglich; beispielsweise ergibt die Anbindung von Signalmolekülen wie Fluorophoren hierbei Tracer, die multimodale Bildgebung gestatten, also für verschiedene Bildgebungsmethoden gleichermaßen verwendbar sind. Aufgrund dieser vielfältigen synthetischen Möglichkeiten sind viele weitere TRAP-Konjugate absehbar.


<h2>Perspektiven für 68Ga</h2>
Im Gegensatz zu den meistverwendeten PET-Isotopen 18F und 11C ist 68Ga unabhängig von einem Zyklotron vor Ort verfügbar. Dies macht die Produktion von PET-Radiopharmazeutika weniger aufwendig und darum preiswerter. Ein Nachteil ist jedoch die hohe Energie der von 68Ga abgegebenen Positronen. Mit Emax = 1,9 MeV übertrifft sie diejenige von 18F (Emax = 0,63 MeV) und 11C (Emax = 0,96 MeV) deutlich, woraus unter Umständen eine höhere Strahlenbelastung für den Patienten resultieren kann. Aufgrund der größeren durchschnittlichen Distanz, die das Positron vor seiner Annihilation durch das Gewebe zurücklegt, ist außerdem die PET-Auflösung gegenüber 18F um 17 % geringer. Vor allem aber ist nicht für alle Biomoleküle eine Konjugation mit Chelatliganden möglich, ohne ihre Affinität zu beeinträchtigen. 68Ga-Pendants zu 18F-markierten Zuckermolekülen, Aminosäuren oder Nukleosiden, wie [18F]Fluorodeoxyglukose (FDG), [18F]Fluoroethyltyrosin oder [18F]Fluorothymidin, erscheinen derzeit genausowenig greifbar wie 68Ga-Analoga etablierter 11C-Tracer. 68Ga-markierte Peptide und Moleküle ähnlicher Größe könnten sich jedoch in Zukunft allgemein etablieren,12 da diese einfacher, schneller und wesentlich billiger als entsprechende radiofluorierte Verbindungen produziert werden können.
Schließlich wäre ein Ersatz von 99mTc durch 68Ga aus radiopharmazeutischer Sicht in vielen Fällen möglich, obgleich ein Vorteil der 99mTc-Szintigraphie darin besteht, dass sie oft mit einer geringeren Strahlenbelastung als 68Ga-PET verbunden ist. Wenn dennoch zukünftig die 68Ga-PET einen Teil der 99mTc-Untersuchungen ersetzen könnte, bestünde die Aussicht, den entsprechend geringeren Technetiumbedarf durch die ebenfalls mögliche, aber weniger effiziente Zyklotronproduktion von 99mTc zu decken. Damit könnte 68Ga schlussendlich doch eine endgültige Abkehr der nuklearmedizinischen Diagnostik von der Kernreaktortechnik ermöglichen.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Durch die steigende Verbreitung der Geräte für die Positronenemissionstomographie (PET) und die kommerzielle Verfügbarkeit von 68Ga-Generatoren entstand in der Medizin Interesse an 68Ga-PET.
Im Gegensatz zu den meistverwendeten PET-Nukliden 18F und 11C ist 68Ga unabhängig von einem Zyklotron vor Ort verfügbar, zeigt aber etwas ungünstigere Nuklideigenschaften.
Aus radiopharmazeutischer Sicht wäre in vielen Fällen ein Ersatz der 99mTc-Szintigraphie durch 68Ga-PET möglich.


<h2>Verfahren der nuklearen molekularen Bildgebung</h2>
γ-Szintigraphie und Einzelphotonenemissionscomputertomographie (Single Photon Emission Computed Tomography, Spect) nutzen die von Radionukliden abgegebenen γ-Quanten, z. B. von 99mTc mit einer Energie von 141 keV, die mit einer Gammakamera detektiert werden. Bei der Szintigraphie entsteht aus einer einzigen Aufnahme ein zweidimensionales Bild, während Spect mehrere Aufnahmen aus verschiedenen Richtungen durch mathematische Verfahren zu einem dreidimensionalen Datensatz kombiniert.
Bei der Positronenemissionstomographie (PET) werden nicht die unmittelbar von Radionukliden abgestrahlten Positronen, sondern die bei der Annihilation mit Elektronen in genau entgegengesetzter Richtung abgestrahlten beiden 511 keV-Photonen (Eν = mec2) durch einen das Messfeld umgebenden Detektorring registriert. Aus zeitgleichen (koinzidierenden) Messereignissen lässt sich die Trajektorie der beiden γ-Quanten rekonstruieren. Dies erlaubt direkt die Rekonstruktion dreidimensionaler Bilddaten. Im Gegensatz zur Gammakamera benötigt der PET-Detektor zur Feststellung der Photonentrajektorie keinen Kollimator. Dies erhöht die Auflösung und insbesondere die Empfindlichkeit; zudem ist es möglich, die Tracerverteilung exakt zu quantifizieren.


— — — Johannes Notni, Jahrgang 1977, ist Habilitand am Lehrstuhl für Pharmazeutische Radiochemie der TU München (Mentor Hans-Jürgen Wester). Der promovierte Chemiker entwickelt Radiopharmazeutika für molekulare Bildgebung und Therapie mit einem besonderen Schwerpunkt auf Radiometallen (68Ga, 64Cu, 89Zr, 177Lu) und deren Komplexierung. <a href="mailto:johannes.notni@tum.de">johannes.notni@tum.de</a>



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Lanxess: Rekord mit Polymeren

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