Proteinkinase‐Inhibitoren: selektiv und wirksam

Die Signaltransduktionskaskaden, in die Proteinkinasen eingebunden sind, regulieren zentrale Prozesse wie Zellwachstum, Zellwanderung, -differenzierung und -transformation sowie die Apoptose, den programmierten Zelltod. Häufig sind sie durch Mutationen dauerhaft aktiviert und führen deshalb in Zellen zu unkontrollierbaren Effekten, etwa zu Krebs und Entzündungen (Autoimmunerkrankungen).

Je mehr über die von Proteinkinasen regulierten Prozesse bekannt wurde, desto mehr zeichnete sich ab, dass die Proteinkinasehemmung einen vielversprechenden Therapieansatz bieten könnte. In den späten 1980er Jahren begann deshalb die Erforschung und Entwicklung von Proteinkinasehemmstoffen.

Problem der Selektivität von Kinase-Inhibitoren

Ein Inhibitor, der als Arzneistoff dient, muss mit hoher Selektivität und Affinität an sein Ziel binden, ohne eine intrinsische Aktivität aufzuweisen. Bei den Kinasen ist die ATP-Bindetasche die Zielstruktur: Inhibitoren binden mit hoher Affinität und verhindern die Bindung des natürlichen Cosubstrats ATP. Dadurch kann die Kinase ihre phosphorylierende Funktion nicht mehr ausüben: Die Signalübermittlung ist unterbrochen.

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