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Prof.Dr.habil.

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Seit sechs Jahren gibt es die Chemikaliengesetzgebung Reach. Als die Europäische Kommission das Werk beschloss, war es hoch umstritten, hat sich aber zu einem globalen Aushängeschild für den nachhaltigen Umgang mit Chemikalien und ihren Gefahren entwickelt. Allerdings ist erst ein Drittel der Wegstrecke bis zur vollständigen Umsetzung von Reach bewältigt.


<h2>Beiträge der Echa</h2>
Die erste Reach-Registrierungswelle ist gelaufen. Sie umfasste Chemikalien mit einer Produktionsmenge von mehr als 1000 Tonnen pro Jahr sowie Chemikalien, die karzinogen, mutagen oder reproduktionstoxisch (carcinogenic, mutagenic, reprotoxic, CMR) wirken. Die europäische Statistikkommission Eurostat wertete diese Phase aus und bemerkte in deren Verlauf eine verbesserte “Datenqualität und Kontrolle von Risiken”.
Die zweite Registrierungsrunde von Chemikalien (&gt;100 t·a−1) endete im Mai 2013 und die Auswertungen laufen (Abbildung 1).
Die Deadline der dritten Registrierungswelle (&gt;1 t·a−1) liegt im Jahr 2018. Dabei werden mehr kleine und mittlere Unternehmen registrieren als bisher. Die Europäische Chemikalienbehörde Echa stellt dafür verstärkt Unterstützungswerkzeuge zur Verfügung.
Geert Dancet, Leiter der Echa, erkennt insgesamt einen Verbesserungsbedarf, stimmt aber der Europäischen Kommission zu, die derzeit eine Änderung der Reach-Grundlagen nicht für notwendig hält. Wichtig sind für Dancet “legislative stability and predictability”, also die verlässliche Umsetzung.
Setzen die Unternehmen nun weniger oder andere Chemikalien ein? Immerhin wurde bisher weniger als die Hälfte der bekannten CMR-Stoffe zur Registrierung angemeldet. Dies ist vielleicht ein erster Fingerzeig für einen Verzicht auf gefährliche Chemikalien. Damit die Mitgliedstaaten und die EU-Kommission besonders besorgniserregende Stoffe (Substances of Very High Concern, SVHC) schneller in die Liste bringen, hat die Kommission sich Ziele gesetzt: Sie will mindestens 5 % der Registrierdossiers auf inhaltliche Stimmigkeit (compliance) prüfen und die Dossiers insgesamt in ihrer Qualität verbessern.


<h2>Die USA nach Reach</h2>
Einer der härtesten Gegner der europäischen Chemikaliengesetzgebung war vor sechs Jahren die damalige US-amerikanische Regierung. Heute sieht das anders aus. Ken Geiser, Professor an der Universität von Massachusetts (Lowell) beobachtet die Chemikalienpolitik in den USA seit vielen Jahren. Die US-Unternehmen mit Marktanteilen in Europa haben ihre Chemikalien unter Reach registriert. Die europäische Gesetzgebung inspirierte zudem die US-amerikanische Umweltschutzbehörde (Environmental Protection Agency, EPA). Sie hat verschiedene Programme voran gebracht. Ähnlich wie unter Reach verbesserte sie den Schutz von Geschäftsgeheimnissen und stellte die Chemikalieninformationen und Daten aus dem Vollzug des amerikanischen Gefahrstoffüberwachungsgesetzes (Toxic Substances Control Act, TSCA) ins Internet. Eine Hilfe für Formulierer wurde entwickelt, und diesen Herbst startet “Chemview”. Diese Internetseite wird einen Überblick über die unter TSCA regulierten Chemikalien bieten.
Im Jahr 2009 intensivierte die EPA ihre Arbeiten zur Bewertung von Altchemikalien. Sie startete mit 10 Chemikalien und erweiterte im Jahr 2010 um 83 Chemikalien.
Trotz der EPA-Aktivitäten mangelt es den USA an einer umfassenden Modernisierung des Stoffrechts, wie sie Reach in Europa erreichte. Staaten wie Maine, Minnesota und Washington haben einige eigene Gesetze. Kalifornien hat ein neues Gesetz erlassen, das von Herstellern verlangt, für ihre Publikumsprodukte sichere Alternativen zu gefährlichen Chemikalien zu suchen. Und dann gibt es noch viele private Initiativen:
die “Restricted Substance List (RSL)” vieler Unternehmen,
das “Supplier Compliance Program” um die RLS-Substanzen zu vermeiden,
die “Retailer Initiative”, um den Kunden die Abwesenheit von RLS-Substanzen zu garantieren,
vertrauensbildende Aktivitäten mit Nichtregierungsorganisationen (Non Government Organisation, NGO) wie Green Chemistry and Commerce Council, American Sustainable Business Council, Green Chemistry Pharmaceutical Roundtable, Business/NGO Working Group on Safer Chemicals and Products,
der “Green Screen for safer Chemicals”, der Produkte und Chemikalien mit den Methoden einer NGO einschätzt.
Im Jahr 2012 legte der US-Kongress einen Gesetzentwurf vor, den Safe Chemicals Act, um nach 40 Jahren das amerikanische Stoffrecht zu modernisieren. Inzwischen gibt es einen weniger ambitionierten Gegenentwurf der Opposition im Congress. Aktuell ist es schwierig vorherzusagen, welche Gestalt die neue amerikanische Bundesgesetzgebung am Ende annehmen wird (Abbildung 2).


<h2>Erkenntnisse der Industrie</h2>
Die schrittweise Umsetzung der Reach-Verordnung ist ein Lernprozess für alle Beteiligten — Unternehmen wie Behörden. Bisher funktioniert es weitgehend. Für Angelika Hanschmidt vom Verband der Chemischen Industrie (VCI) hatten die Unternehmen allerdings einige Herausforderungen zu meistern. Sie reichten von mehrfach veränderter Echa-Software bis zu unerwartet umfangreicher Organisation und Verwaltung von Konsortien und Foren zum Austausch von Stoffinformationen.
Ein stabiles regulatorisches Umfeld ist wichtig für die Industrie. So sollte es in der Echa Kontaktpersonen geben und Leitlinien sollten nur geändert werden, um etwas klarzustellen sowie Beispiele und effiziente praktische Vorgehensweisen einzuführen. Die Unternehmen erwarten zudem ein Feedback, wenn die Registrierungsdossiers ohne Beanstandungen evaluiert wurden. Weiter wünschen sie mehr Best-practice-Beispiele, eine transparente Kommunikation sowie ein einfacheres und besser lesbares erweitertes Sicherheitsdatenblatt.
Die Reach-Auswirkungen auf die Wettbewerbsfähigkeit von Unternehmen wird der VCI weiter sorgfältig beobachten. Ob die kleineren mittelständischen Unternehmen die Reach-Anforderungen erfüllen können, wird sich mit der dritten Registrierungswelle zeigen. Eine endgültige Wertung, welche ökonomische Auswirkung Reach auf den europäischen Chemiesektor hat, erwartet Hanschmidt frühestens nach dem Jahr 2018.


<h2>Perspektive für die Wissenschaft</h2>
Für Martin Führ ist noch manches zu verbessern: die Reach-Regulierung bei Nanomaterialien, die Koordination der Regelwerke auf EU-Ebene und der Vollzug der Verordnung. Führ ist Professor für Öffentliches Recht, Rechtstheorie und Rechtsvergleichung an der Hochschule Darmstadt und von der Europäischen Kommission ernannter Vertreter im Managementboard der Echa, dem höchsten Echa-Entscheidungsgremium.
Positiv sieht Führ den Ansatz von Reach, Lernprozesse unter den Akteuren anzustoßen. Wichtige Verzahnungsfunktionen bilden
die Transparenz, vor allem über die Internetseite der Echa, 
die Beteiligung etwa bei der Erstellung der Arbeitspläne der Agentur, aber auch bei der Vorbereitung von Einzelentscheidungen wie im Zulassungsverfahren und
die Mitwirkung der Gesellschaft in den Gremien der Agentur vom Management Board bis hin zu den Expertengremien zu Risikoabschätzung und sozio-ökonomischer Analyse.
Die durch Reach geschaffene Transparenz eröffnet für Führ die Grundlage, Ansätze der Industrie anzustoßen und deren Wirkung zu beobachten. Im Zero-discharge-Programm haben sich beispielsweise Hersteller der Sport- und Freizeitartikelindustrie verpflichtet, bis zum Jahr 2020 den Einsatz von “hazardous chemicals in the life cycle of all products” zu beenden. So stärkt Reach die Eigenverantwortlichkeit und Initiative.
In der Zukunft will Führ Monitoring-Elemente stärken. Sie sollen den Erfolg der Anstrengungen bei Nanomaterialien, hormonell wirksamen Substanzen und den Kombinationseffekten aus “komplexen Chemikaliencocktails” kontrollieren. In einer übergreifenden Perspektive fehlt es Führ zudem an einem allgemeinen Verwaltungsverfahrensrecht auf EU-Ebene, das Klarheit über die Handlungsmöglichkeiten der Agentur und die Stellung von Unternehmen und sonstigen Beteiligten schafft.


<h2>Beschleunigung der Umsetzung</h2>
Alexander Nies leitet die Unterabteilung Chemikaliensicherheit im Bundesministerium für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit (BMU) und vertritt im Managementboard der Echa den Mitgliedsstaat Deutschland. Er betrachtet den Stand der Umsetzung von Reach aus der Perspektive Deutschlands.
Für Nies ist Reach erfolgreich gestartet und “in ruhigem Fahrwasser”. Allerdings sei die Qualität der Registrierungsdossiers häufig mangelhaft. Die Echa sollte keine Registriernummer vergeben, wenn bereits die Identität der zu registrierenden Substanz zweifelhaft ist. Sie setzt für Nies zudem das Instrument “Beschränkungen” nicht ausreichend ein.
Nies sieht Handlungsbedarf für alle Akteure der Reach-Umsetzung:
Die chemische Industrie muss die Registrierungsdossiers qualitativ verbessern.
Die Mitgliedsstaaten müssen ihre Anstrengungen verstärken, um den Herausforderungen beispielsweise der Substanzevaluierung gewachsen zu sein.
Die Echa muss bereits im Vollständigkeits-Check ergänzende Vorkehrungen treffen, die gewährleisten, dass unvollständige Dossiers identifiziert werden. So lässt sich verhindern, dass dafür eine Registriernummer erteilt und damit die Vermarktung gestattet wird.


<h2>Fazit</h2>
Stark sind der Stolz auf das bisher Erreichte und der Wunsch, dass der Gesetzgeber in der nächsten Zeit keine großen Änderungen am Regelwerk vornehmen möge, um ein stabiles regulatorisches Umfeld zu gewährleisten.
Zudem müssen Reach und die damit zusammenhängenden Themen der Chemikaliensicherheit und der nachhaltigen Chemie in der Ausbildung und in der Lehre an den Hochschulen einen höheren Stellenwert erhalten. Beides sollte zum Pflichtkanon jedes Chemie- und Ingenieurstudiums gehören.
Es bleibt die Sorge, dass die nächsten Jahre gerade für kleine und mittlere Unternehmen eine große Herausforderung werden, für die auch externe Unterstützung erforderlich ist. Es ist zudem fraglich, ob die Mitgliedsstaaten die höheren Arbeitslasten der Chemikalienbehörden mit den nötigen personellen und materiellen Ressourcen unterlegen werden.


Uwe Lahl ist Professor an der TU Darmstadt und Geschäftsführer der BZL Kommunikation und Projektsteuerung. Jürgen O. Metzger ist pensionierter Professor für organische Chemie an der Universität Oldenburg. 
Die Autoren organisierten die Vortragsreihe “5 Jahre Reach” der GDCh-Fachgruppe Nachhaltige Chemie beim GDCh-Wissenschaftsforum 2013. Die Präsentationen dazu sind hier herunterzuladen: <ext-link ext-link-type="uri"><a href="http://delivr.com/2zeej" target="_blank">http://delivr.com/2zeej</a></ext-link>

Artikel

Reach bleibt und hat Folgen

Seit sechs Jahren gibt es die Chemikaliengesetzgebung Reach. Als die Europäische Kommission das Werk beschloss, war es hoch umstritten, hat sich aber zu einem globalen Aushängeschild für den nachhaltigen Umgang mit Chemikalien und ihren Gefahren entwickelt. Allerdings ist erst ein Drittel der Weg...

Blickpunkt

Die direkte Funktionalisierung von C-H-Bindungen wäre ideal, um C-C- oder C-X-Bindungen zu bilden, da so eine Aktivierung der Reaktanden durch stufenweise Vorfunktionalisierung — etwa durch das Anbringen von Abgangsgruppen — unnötig ist. Erste heteroatomdirigierte radikalische Umsetzungen gab es bereits zu Beginn des 20. Jahrhunderts; vor allem im letzten Jahrzehnt gewannen dann C-H-Aktivierungen stark an Bedeutung, als effiziente Carben-Insertionsreaktionen sowie übergangsmetallkoordinierende Umsetzungen etabliert wurden.1 Trotz der rasant steigenden Vielfalt an zur Verfügung stehenden Reaktionsprotokollen bleiben Anwendungen auf strukturell komplexe Verbindungen, beispielsweise in der Naturstofftotalsynthese, rar. Ein Grund hierfür ist, dass C-H-Bindungen in organischen Molekülen ubiquitär auftreten. Bei C-H-Funktionalisierungen gilt es, eine einzelne dieser Bindungen selektiv so zu aktivieren, dass nur diese die gewünschte Transformation eingeht. Zudem muss die gewählte Methode weitere Funktionalitäten im Molekül tolerieren, die meist reaktiver sind.
Vor allem die direkte Arylierung scheinbar inerter C(Alkyl)-H-Bindungen ist ein nützliches Werkzeug, um rasch Komplexität in ein Molekül einzubringen. Sie ist jedoch für jeden Synthesechemiker ein schwieriges Problem. Eine Lösung ist die palladiumvermittelte Aktivierung einzelner Alkylreste. Dabei wird das Metall entweder durch oxidative Addition (Abbildung 1a) oder durch Koordination an funktionelle Gruppen in das Molekül eingebracht (Abbildung 1b). Beide Methoden bewirken eine intramolekulare C-H-Aktivierung. Es bilden sich die Palladacyclen (2) oder (5), die im nächsten Schritt entweder intra- oder intermolekular eine C-C-Bindung knüpfen, wodurch die Produkte (3) bzw. (6) entstehen.


<h2>C-H-Aktivierung durch oxidative Addition</h2>
Eine der ersten Anwendungen einer solchen palladiumkatalysierten C-H-Funktionalisierung beschrieb die Gruppe um Baudoin in der Totalsynthese des Tetrahydroprotoberberin-Alkaloids Coralydin (14) (Abbildung 2).2 Ausgehend von Benzonitril (7) bildete sich dabei durch Methanolyse gefolgt von einer Dimethylierung in benzylischer Position der Ester (8) mit einer Ausbeute von 62 %. Die Umsetzung des Brombenzolderivats (8) mit dem katalytischen System Pd(OAc)2/(tBu3PH)BF4 und K2CO3 als Base in DMF bei 140 °C lieferte durch Aktivierung einer der beiden benzylischen Methylgruppen direkt das Benzocyclobuten (9). Es entsteht gemeinsam mit dem regioisomeren Produkt (10) in einem Verhältnis von 10:1 in sehr guter 83 %iger Ausbeute.3 Die Umwandlung der Esterfunktion in das entsprechende Amin über Verseifung und Curtius-Abbau (62 %) ergibt das Edukt (11) für die zweite Schlüsselreaktion. In dieser entsteht in situ das Imin aus der Reaktion von (11) mit dem Aldehyd (12) und dann in einer thermischen elektrocylischen 4π-Ringöffnungs-6π-Elektrocyclisierungskaskade das 3-Aryl-3,4-Dihydroisochinolin-Grundgerüst (13) des Naturstoffs in 52 %iger Ausbeute. Nach drei weiteren Transformationen resultiert Coralydin (14) in insgesamt neun linearen Stufen und 6 %iger Gesamtausbeute.


<h2>C-H-Aktivierung durch koordinative Metallierung</h2>
Im Jahr 2010 nutzten Chen et al. in ihrer Totalsynthese des nichtribosomalen Peptids Celogentin C (19) erstmals eine palladiumkatalysierte, intermolekulare Arylierung einer C(sp3)-H-Bindung (Abbildung 3).4 Dabei bedienten sie sich der von Daugulist5 und Corey6 etablierten Methode zur Darstellung nichtnatürlicher Aminosäuren durch Aktivierung der C-H-Bindung in β-Position von N-(8-Chinolinyl)-α-phthalamidoamiden wie (15). Dabei fungiert das Stickstoffatom im Chinolinrest als dirigierende Gruppe. Mit katalytischen Mengen Pd(OAc)2 und AgOAc bildet sich diastereoselektiv das PdII-Intermediat (16). Im nächsten Schritt reagiert der Palladacyclus (16) mit dem 6-Iodindol (17) unter Bildung einer C-C-Bindung zum arylierten Produkt (18). So gelang Chen et al. die sehr ungewöhnliche und schwierige Verknüpfung des Leucinrests mit der C-6-Position der zentralen Tryptophaneinheit in exzellenten Ausbeuten von 80 %. Beim Aufbau der beiden Makrocyclen ist ein weiterer direkter C-H-Kupplungsschritt beteiligt, nämlich die Bindung des Histidins an das C-2-Atom im Indol. Dieser synthetische Ansatz lieferte in insgesamt 23 Stufen den Naturstoff (19). Das gleiche Konzept nutzte die Gruppe um Chen ebenfalls in der formalen Totalsynthese von Obafluorin (20).7
Mit der Synthese des Piperarborenin B (30) etablierten Gutekunst und Baran im Jahr 2011 eine neue retrosynthetische Denkweise in der diastereoselektiven Synthese von dimeren Naturstoffen mit einer Cyclobutaneinheit (Abbildung 4).8
Ausgehend von Pyron (21) stellten sie in einer 4π-Elektrocyclisierungs-Reduktions-Amidierungssequenz das Edukt (23) für den ersten C-H-Funktionalisierungsschritt her. Umsetzung von (23) mit dem Iodbenzol (24), Pd(OAc)2 als Katalysator und Ag2CO2 als Base führt vollständig regio- sowie stereoselektiv zum arylierten Produkt (25) in Grammmengen. Eine [2-(Methylthio)phenyl]carbamoyl- Gruppe als chelatisierende und damit dirigierende Einheit sowie Hexafluoroisopropanol (HFIP) als Lösungsmittel und Pivalsäure als Additiv sind entscheidend, um gute Ausbeuten (52 %) zu erzielen. Unter den meisten anderen Reaktionsbedingungen ist ein erheblicher Anteil an Zersetzung, überarylierten Produkten und schlechten Turnover-Raten zu beobachten. Im Anschluss an die selektive Epimerisierung des Stereozentrums an C-1 im Cyclobutan-Ring zu (26) erfolgt der zweite C-H-Arylierungsschritt zur Einführung des 1,2-Dimethoxybenzolrests. Mit dem Pd(OAc)2-Ag2CO3-System — in diesem Fall mit tBuOH als Lösungsmittel — findet die C-H-Insertion ausschließlich in die Methylen-C-H-Bindung (C-4) statt. Dabei bildet sich der Ester (28) diastereomerenrein. Die Abspaltung der dirigierenden Thiobenzoleinheit in (28), gefolgt von der Kondensation mit Dihydropyridon (29) liefert Piperarborenin B (30) in einer effizienten neunstufigen Synthesesequenz. Der von Baran erarbeitete Zugang zu diesen pseudosymmetrischen Cyclobutannaturstoffen über eine C(sp3)-H-Arylierung verbessert die bisherigen herkömmlichen, biomimetischen Syntheserouten durch [2+2]-Cycloaddition zweier Alkene erheblich: Probleme der Kreuzdimerisierung, etwa die Homodimerisierung, sowie die geringe Kontrolle der Regio- und Stereoselektivität werden elegant gelöst.
Das neueste Beispiel einer C(sp3)-H-Arylierung in der Naturstofftotalsynthese veröffentlichten Maimone et al. (Abbildung 5).9 Sie berichten von einem neuartigen, diastereoselektiven Zugang zu dem bereits seit mehr als 80 Jahren bekannten, bioaktiven Aryltetralignan Podophyllotoxin (37) in nur fünf Stufen ausgehend von Cyclobutanol (31). Nach Deprotonierung von (31) erfolgt eine hoch diastereoselektive Cycloadditionsreaktion des intermediär gebildeten o-Chinodimethans (32) mit dem Fumarsäurederivat (33). In diesem Schritt wird nicht nur das A,B,C-Ringsystem des späteren Lignans in (34) aufgebaut, sondern gleichzeitig die zur C-H-Funktionalisierung benötigte dirigierende Gruppe in Form von 2-Methylthioanilin im Molekül installiert. Nach Reduktion der Esterfunktion und Schützen des Diols als Acetal steht der Precusor der palladiumkatalysierten C-H-Arylierung (36) in 41 %iger Gesamtausbeute zur Verfügung. Cyclopalladierung von (36) mit 15 Mol-% Pd(OAc)2 und K2CO3 als Base und folgende C,C-Bindungsknüpfung liefern nach saurer Spaltung des Acetals Podophyllotoxin (37) gemeinsam mit seinem C-4-Epimer mit einer Ausbeute von 76 %. Auch hier war eine feine Abstimmung der Reaktionsbedingungen notwendig. Für gute Ausbeuten essenziell ist beispielsweise der Zusatz von Dibenzylphosphat. Darüber hinaus beeinflusst die Wahl der Sauerstoffschutzgruppen im Schlüsselintermediat (36) die reduktive Eliminierung dieser starren polycyclischen Systeme enorm. Während diese bei Umsetzung des Acetonids (36) hauptsächlich das gewünschte arylierte Produkt lieferte, kam es mit dem OTIPS-funktionalisierten Edukt zu einer reduktiven Eliminierung unter Aufbau einer C-N-Bindung. Dies führte zum Laktam (38).


<h2>Ausblick</h2>
In den letzten Jahren hat sich die C(sp3)-H-Arylierung als nützliche Methode in der organischen Synthese etabliert und somit Eingang in die Darstellung strukturell komplexer Naturstoffe gefunden. Dort verkürzt sie einerseits herkömmliche Synthesewege extrem, andererseits lassen sich nun auch neuartige retrosynthetische Schnitte setzen und somit bis dato noch nicht oder nur schwer zugängliche strukturelle Einheiten auf unkonventionelle Weise aufbauen.
Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Rubrik betreuen in diesem Jahr Tanja Gulder, Emmy-Noether-Arbeitsgruppenleiterin an der RWTH Aachen, und Tobias A. M. Gulder, W2-Professor für Biosystemchemie an de TU München. Tanja Gulder beschäftigt sich in ihrer Gruppe mit der Entwicklung neuer Methoden zur Generierung von Kohlenstoff-Halogen-Bindungen und der Naturstoffsynthese. Tobias Gulder arbeitet an der Strukturaufklärung und (Bio-)Synthese bakterieller Sekundärstoffe.



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1 

 
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Reach bleibt und hat Folgen

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