Wissenschaft & Forschung

Opioide sind oft die einzigen Mittel, die starke Schmerzen lindern, doch sie machen auch abhängig. Das führt immer wieder zu Missbrauch und Todesfällen durch Überdosierung. Forscher stehen vor der Aufgabe, neue Wege zu finden, die Kranken helfen, ohne sie in die Sucht zu führen.
Aus dem Saft des Schlafmohns gewinnen die Menschen schon seit über 200 Jahren das Betäubungsmittel Morphin, auch Morphium genannt. Durch chemische Modifikationen lassen sich aus diesem andere Opiate herstellen, etwa Heroin. In der größeren Familie der Opioide finden sich weitere synthetische und teilsynthetische Substanzen, die ähnlich wirken wie Morphin, da sie im Körper an dieselben Rezeptoren binden.<figure><img src="https://media.graphcms.com/OpOzNG1dRHaxZBFKjAy7"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Schlafmohn Papaver somniferum. Beim Anritzen seiner unreifen Samenkapseln fließt Milchsaft, aus dem durch Trocknen Opium entsteht. <named-content>Foto: Mark Nesbitt, Delwen Samuel/Wikimedia Commons</named-content></figcaption></figure>
Opioide sind ebenso wie Morphin für die Medizin außerordentlich wertvoll, um starke akute Schmerzen zu behandeln. Sie haben allerdings – insbesondere bei Überdosierung – erhebliche Nebenwirkungen, zu denen die Lähmung der Atemmuskulatur mit Erstickungsgefahr gehört. Die körperliche Gewöhnung an diese Wirkstoffe reduziert ihren Nutzen bei chronischen Schmerzen, macht die Überdosierung wahrscheinlicher und bringt dadurch Patienten in Gefahr.<h2>Schmerzmittelepidemie</h2>Seit der ersten internationalen Opium-Konferenz von Den Haag im Winter der Jahre 1911 bis 1912 ist das Nutzen von Opium und Opiaten wie Heroin weltweit mit Verboten und Strafverfolgung belegt – ein altes Problem, das der globale „Krieg gegen die Drogen“ nicht gelöst hat.<figure><img src="https://media.graphcms.com/jfSAD87YSbGOrqEclZGT"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Roh-Opium. <named-content>Foto: Erik Fenderson/Wikimedia Commons</named-content></figcaption></figure>
Ein neues Problem ist der Missbrauch und die lebensgefährliche Überdosierung verschreibungspflichtiger Schmerzmittel. Der Tod des Musikers Prince, der Ende April an einer Überdosis des Opioids Fentanyl starb, erregte weltweit Aufsehen, ist aber nur einer von vielen ähnlichen Fällen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/DKiJevVwR1GA2WcdmJP6"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Strukturformel des Schmerzmittels Fentanyl.</figcaption></figure>
Nach Studien aus den USA hat sich dort die Zahl der Verschreibungen von Opioiden seit der Jahrtausendwende vervierfacht. Das geht unter anderem auf die Anwendung bei chronischen Erkrankungen zurück. Die Zahl der Todesfälle durch solche Medikamente wuchs entsprechend. Insgesamt kamen in den USA zwischen 1999 und 2013 mehr als 165 000 Menschen durch diese Substanzen ums Leben, wie Statistiken des Centers for Disease Control and Prevention belegen.1) Ähnliche Trends gibt es in Australien.2)Gesundheitspolitische Maßnahmen gegen die Epidemie sind sehr verschieden – manche US-Bundesstaaten haben für Risikopatienten Kontrollprogramme, was Verschreibungspraxis und Verbrauch anbelangt, einige sind schwach, Missouri hat gar keins.Im Jahr 2013 lag die Zahl der Todesfälle pro 100 000 Einwohner in Staaten ohne Maßnahmen bei 6,5 (1999: 1,36), in Staaten mit Programmen jedweder Art bei 6,19. Einige besonders wirksame Maßnahmen verringerten die Zahl um 0,82, berichten Stephen Patrick und Kollegen von der Vanderbilt University im Bundesstaat Tennessee.1) Die Einführung eines idealen Programms, das alle optimalen Eigenschaften vereint, könnte die Zahl um 1,55 verringern, errechneten die Autoren. Würden die wirksamsten Programme in allen 50 Staaten angewandt, extrapolierten die Forscher, so ließen sich zusätzliche 600 Todesfälle pro Jahr vermeiden.Besondere Vorsicht ist geboten, wenn ein Schmerzpatient gleichzeitig anfällig für Drogenabhängigkeit ist. Menschen, die bereits abhängig sind, leiden häufig unter chronischen Schmerzen – ein Problem, das sich nur schwer lösen lässt. Denn Drogenabhängige werden meist von vornherein von medizinischen Studien ausgeschlossen, sodass kaum experimentelle Befunde vorliegen, wie sich ihre Schmerzen behandeln lassen.Die Arbeitsgruppe von Mark Ilgen an der University of Michigan in Ann Arbor erzielten bei einer Gruppe von 129 Veteranen erste Erfolge mit einem psychosozialen Programm, das Schmerz und Sucht kombiniert behandelt.3) Allerdings dürfte dieses völlig medikamentenfreie Vorgehen bei starken Schmerzen wenig attraktiv sein. Vielleicht kann ja die Chemie helfen, Schmerzbehandlung und Suchtgefahr voneinander zu trennen.<h2>Chemie und Mathematik</h2>Beim chemischen Auseinanderdividieren von Schmerz und Sucht hatte jetzt ein Mathematiker die Nase vorn: Marcus Weber vom Matheon-Forschungszentrum in Berlin hat zusammen mit Kollegen vom Zuse-Institut und der Charité-Klinik durch Computermodellierung der zuständigen Opioidrezeptoren und ihrer Andockstellen eine – wahrscheinlich weniger gefährliche – Variante des Schmerzmittels Fentanyl entwickelt, das Prince zum Verhängnis wurde.Die rein rechnerischen Studien ergaben, dass ein bestimmtes Fluorderivat des Fentanyl ein ebenso wirksames Schmerzmittel wäre, aber ohne die Gefahr, Atemlähmung oder Sucht zu verursachen.4) Erste Versuche an Ratten bestätigten dies. Tatsächlich war die Wirkung als Schmerzmittel von der Substitution eines einzelnen Wasserstoffatoms durch Fluor unbeeinträchtigt, während die schädlichen Nebenwirkungen selbst bei starker Überdosierung bei dieser Variante ausblieben.Weber hat sich bereits Patentschutz für das mathematische Verfahren und für das neue Fentanylderivat gesichert. Als nächster Schritt stehen jetzt klinische Studien an, die erst einmal finanziert werden müssen.Die Arbeitsgruppe von James Zadina an der Tulane University in New Orleans im US-Bundesstaat Louisiana bereitet ebenfalls neuartige, hoffentlich nebenwirkungsarme Schmerzmittel für klinische Tests vor. Zedina hatte bereits vor etwa 20 Jahren den ersten natürlichen Liganden des Opioidrezeptors entdeckt, das Endomorphin-1. Endomorphine eignen sich nicht direkt als Medikamente, da sie zu rasch vom Stoffwechsel abgebaut werden, doch Zadina sucht seitdem nach passenden Varianten des Naturstoffs. Vor kurzem präsentierte sein Team vier neue Kandidaten, von denen einer jetzt klinisch getestet werden soll.5)Auch in der Grundlagenforschung gibt es noch einiges zu klären, da die Schmerzphänomene nicht vollständig verstanden sind. So spielt zum Beispiel das Neuropeptid P in peripheren Nerven eine schmerzdämpfende Rolle, welche die Forschung gerade erst zu verstehen beginnt.6)Ein vor kurzem isoliertes Toxin aus Vogelspinnen ermöglichte zudem die Charakterisierung von Schmerzrezeptoren und -mechanismen, die bis dahin verborgen waren.7)<h2>Ausblick</h2>Die Suche nach neuen Schmerzmitteln hat stark unter der Drogengesetzgebung gelitten, da die Forschung mit psychoaktiven Substanzen nur an wenigen Orten und unter schärfsten Auflagen möglich ist.8) Neue Wirkstoffe sind jedoch dringend erforderlich. Ein neues Schmerzmittel ohne gefährliche Nebenwirkungen könnte vielleicht sogar schwächere, rezeptfreie Schmerzmittel ersetzen, deren massenhafte Anwendung ebenfalls problematisch ist, wie das lebertoxische Paracetamol.9)Zwei Jahrhunderte nach Entdeckung des Morphin ist das perfekte Schmerzmittel immer noch nicht gefunden, aber mit neuen Ansätzen wie denen von Weber und Zadina besteht zumindest Hoffnung.Michael Groß ist freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England. <a href="https://www.michaelgross.co.uk" target="_blank">www.michaelgross.co.uk</a><h2>Quergelesen</h2>Opiate und Opioide wirken ähnlich wie ihre Muttersubstanz Morphium, da sie an dieselben Rezeptoren binden. Da sich der Körper an die Substanzen gewöhnt, sind sie problematisch für chronisch Kranke.Ein deutsches Team um einen Mathematiker simulierte mit Computern Opioidrezeptoren und deren Andockstellen. Daraufhin entwarf es ein Schmerzmittel, das dem Opioid Fentanyl bis auf ein Atom gleicht, aber nicht abhängig macht.Auch der natürliche Ligand des Opioidrezeptors, Endomorphin-1, ist ein vielversprechender Vorläufer für Schmerzmedikamente.
<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 S. W. Patrick, C. E. Fry, T. F. Jones, M. R. Buntin, Health Aff. 2016, doi: 10.1377/hlthaff.2015.1496</li><li>
2 J. M. Crow, Nature 2016, 535, S4-S6.</li><li>
3 M. A. Ilgen, A. S. B. Bohnert, S. Chermack et al., Addiction 2016, 111, 1385–1393.</li><li>
4 M. Weber, MATHEON Pressemitteilung: <a href="https://idw-online.de/de/news653927" target="_blank">https://idw-online.de/de/news653927</a></li><li>
5 J. E. Zadina, M. R. Nilges, J. Morgenweck et al., Neuropharmacology 2016, 105, 215–227.</li><li>
6 D. Huang, S. Huang, H. Gao et al., Antioxid. Redox Sign. 2016, 25, 233–251.</li><li>
7 J. D. Osteen, V. Herzig, J. Gilchrist et al., Nature 2016, 534, 494–499.</li><li>
8 M. Groß, Chem. Unserer Zeit 2013, 47, 284.</li><li>
9 K. Brune, Chem. Unserer Zeit 2015, 49, 402–409.</li></ul>

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1 C. A. Franco, M. L. Jones, M. O. Bernabeu et al., eLife, 2016, doi: 10.7554/eLife.07727</li></ul>
<h2>Poren führen zu Zelltod</h2>Bax-Proteine bilden Poren in der Mitochondrienmembran und machen diese durchlässig. Damit leiten sie den Zelltod ein, wie Wissenschaftler der Universität Tübingen und des EMBL in Heidelberg nun zeigten. Mit Einzelmolekülspektroskopie wiesen sie Strukturen nach, die entstehen, wenn die Zelle unter Stress steht. Verantwortlich dafür sind Bax-Proteine, die Ringe und Bögen bilden. Durch diese Öffnungen gelangt Cytochrom c in die Zelle und die Apoptose beginnt.<ul><li>
2 R. Salvador-Gallego, M. Mund, K. Cosentino et al., EMBO J. 2016, 35, 389.</li></ul>
Natalie Margraf, Frankfurt<h2>Polyester für Biomedizin</h2>Die Herstellung eines rezyklierbaren Polyesters für biomedizinische Anwendungen gelang an der Colorado State University. Dort entwickelten Wissenschaftler ein Verfahren, bei dem Gamma-Butyrolacton ohne Metallkatalysator polymerisiert. Mit einer starken, organischen Base liegt der Umsatz der Reaktion bei – 40 °C bei 90 %. Die Forscher gewinnen das Edukt Bernsteinsäure aus Biomasse.<ul><li>
3 M. Hong, E. Y.-X. Chen, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4188.</li></ul>
Nina Kramer, Frankfurt

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