Notizen

Manche Forschungsgebiete stürmen so schnell voran, dass sie sich geradezu überschlagen. Nahezu täglich lesen wir von einem neuen “Gen für” eine Eigenschaft (Intelligenz, Faulheit, Fettsucht .. ), so dass die Zahl dieser berichteten Gene vermutlich bald die Zahl der im menschlichen Genom real existierenden Gene übersteigen wird.
In anderen, nicht minder wichtigen Bereichen der Erkenntnis kommt die Forschung hingegen nur schleppend voran. So ist zum Beispiel die chemische Natur der zwischenmenschlichen Anziehungskräfte bis heute nicht geklärt, obwohl diese Kolumne die überragende Bedeutung des Problems bereits hervorgehoben hat [Nachr. Chem. 2006, 54, 103].
Eine Pionierin in diesem Gebiet ist die italienische Neuropsychiaterin Donatella Marazziti, die im Jahr 2000 für ihre Erkenntnis, dass Verliebtsein auf neuronaler Ebene so ähnlich funktioniert wie andere Obsessionen, mit dem Ignobel-Preis ausgezeichnet wurde. Offenbar sind Forschungsgelder für die Liebesforschung nur mühsam zu ergattern, denn Marazzitis Arbeitsgruppe an der Universität Pisa produziert trotz anhaltender Bemühungen und lebhaftem Interesse von Seiten der Presse (insbesondere in den ersten beiden Februarwochen) im Durchschnitt nur eine Originalarbeit pro Jahr zur zwischenmenschlichen Chemie.
Bemerkenswert an Marazzitis Vorgehensweise ist vor allem, wie unerschrocken interdisziplinär sie harte biochemische und neurochemische Analysemethoden mit eher geisteswissenschaftlichen Ansätzen wie Fragebogenauswertungen verbindet. So beschreibt sie in ihrer jüngsten Publikation zur Liebeschemie die Wirkungen von männlichen Achselschweiß-Extrakten auf Frauen.1 Dafür analysierte ihre Arbeitsgruppe einerseits Hormonreaktionen im Blut der schnüffelnden Frauen, ermittelte andererseits aber auch deren Impulsivität mit dem Barratt Impulsiveness Scale, einer im Jahr 1959 entwickelten Befragungsmethode.
Fündig wurden die italienischen Forscherinnen in beiden Analysen: Offenbar verändert der geruchlose Achselschweiß-Extrakt, wenn er eine Stunde lang auf der Oberlippe der Probandinnen bleibt, die Affinität ihrer Serotonin-Rezeptoren. Serotonin (5-Hydroxy-Tryptamin) ist eigentlich ein Neurotransmitter, die Medien bezeichnen die Verbindung aber oft als “Glückshormon”, da sie die Stimmung verbessert. Der Extrakt beeinflusst zudem einige der mit psychologischen Methoden ermittelten Impulsivitätsmarker. Doch wie das für diesen Effekt mutmaßlich verantwortliche Pheromon nun aussieht, und welchen Rezeptor es anspricht, wissen wir immer noch nicht.
Leichter zu erforschen sind die visuellen Reize bei der Paarung, insbesondere bei Tieren, die hinreichend dumm sind, um sich von Forschern hereinlegen zu lassen. Von der Universität Bonn kommt die Nachricht, dass Buntbarsch-Männchen eine Vorliebe für Weibchen mit einer großen Bauchflosse haben. Nachgewiesen hat man das mit computeranimierten Fischweibchen (Nemo lässt grüßen), die sich ausschließlich in der Flossengröße unterschieden. Diese Art der Tiertäuschung hat schon eine jahrzehntelange Tradition und geht auf Niko Tinbergen zurück, der gerne mal mit Pinsel und Farbe die visuellen Stimuli von Tieren modifizierte, um die Wirkungen auf das Verhalten zu beobachten.
Ungewöhnlich ist dieses neue Beispiel der sexuellen Selektion vor allem deshalb, weil hier das Männchen die Wahl trifft. Da im allgemeinen Spermien billig und Eizellen teuer sind, ist es in den meisten Fällen so, dass das Weibchen wählt.
Im Zeitalter des Online-Dating dürfte es natürlich leicht fallen, das Buntbarsch-Experiment auf Menschen zu übertragen: Frauenprofile mit identischen Eigenschaften und manipulierter Oberweite oder Haarfarbe ins Netz stellen — wer bekommt die meisten Klicks? Marazziti und Kollegen könnten dann die zugehörigen Hormonpegel messen.
Aber diese Spielereien lenken uns nur unnötig von dem wirklich dringenden liebeschemischen Problem ab, dass nämlich sowohl die menschlichen Pheromone als auch deren Rezeptoren noch nicht gefunden wurden. Liebe Analytiker, strengt euch mal ein bisschen an, bis zum nächsten Valentinstag will ich Ergebnisse sehen.
Michael Groß
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1 


<source>Physiol. Behaviour, 
2010, 
100, 
364.

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Artikel

Valentins‐Chemie

Manche Forschungsgebiete stürmen so schnell voran, dass sie sich geradezu überschlagen. Nahezu täglich lesen wir von einem neuen “Gen für” eine Eigenschaft (Intelligenz, Faulheit, Fettsucht .. ), so dass die Zahl dieser berichteten Gene vermutlich bald die Zahl der im menschlichen Genom real exis...

Magazin

Hybridkonjugate lassen sich aus natürlichen Biomakromolekülen, insbesondere aus Nukleinsäuren und Proteinen, aufbauen.
Von besonderer Bedeutung für den Aufbau von Hybridkonjugaten sind die molekularen Erkennungseigenschaften kurzer DNA-Oligonucleotide aus den Nucleosiden Adenosin, Cytidin, Guanosin, Thymidin und Uracil (Abbildung 1a und 1b). Oligonucleotide lassen sich über gut etablierte Festphasensynthesen routinemäßig in großen Mengen herstellen. Deswegen dienen diese Moleküle als strukturgebende Komponenten für den selbstassemblierten Aufbau künstlicher Überstrukturen. Dieser Ansatz wird unter dem Schlagwort “DNA-Nanotechnologie” bearbeitet.1 
Proteine übernehmen in der Zelle Aufgaben als Strukturelemente, Transporter, Signalvermittler oder als Katalysatoren. Da sie über gentechnische Verfahren gut zugänglich sind, helfen Proteine zunehmend beim Aufbau halbsynthetischer Biokonjugate in der Nanobiotechnik, beispielsweise um DNA-Strukturen mit zusätzlicher Funktion auszustatten.


<h2>Nukleinsäure trifft Protein</h2>
Halbsynthetische Konjugate aus DNA-Oligonucleotiden und Proteinen sind eine Klasse von Hybridmolekülen, welche die Fähigkeit der Nukleinsäuren zur Selbstassemblierung mit dem großen, funktionalen Repertoire der evolutionär optimierten Proteine in sich vereint. Anwendungen dieser DNA-Protein-Hybride liegen in der Biosensorik, der molekularen Nanofabrikation und in den Materialwissenschaften.2
Konjugate aus DNA und Proteinen waren zum Beispiel Schlüsselreagenzien in einer Immuno-Polymerasekettenreaktion (Immuno-PCR, IPCR), die Analyte mit extrem hoher Empfindlichkeit nachweist (Abbildung 2).3 Die IPCR kombiniert die Vielseitigkeit des Enzyme-linked-immuno-sorbent-assay-(Elisa)-Nachweisverfahrens für Proteine und andere Antigene mit der herausragenden Nachweisempfindlichkeit der PCR. Dafür ersetzt ein DNA-Antikörper-Konjugat das signalgebende Enzym-Antikörper-Konjugat, das im Elisa verwendet wird. Da die PCR die DNA exponentiell vervielfältigt, ist die IPCR etwa 1000-fach empfindlicher als ein entsprechender Elisa, der auf einer enzymatischen Signalverstärkung beruht. Daher eignet sich die IPCR vorzüglich, um ein breites Spektrum an Analyten auch in sehr heterogenen biologischen Probenmaterialien wie Blutserum quantitativ nachzuweisen.4
Eine weitere wichtige Anwendung von DNA-Protein-Konjugaten ist die Herstellung von Protein-Mikroarrays über die DNA-vermittelte Immobilisierung (DNA-directed immobilization, DDI). Protein-Mikroarrays können in der Bioanalytik sehr viele Protein-Protein-Wechselwirkungen parallel und in stark miniaturisierter Form nachweisen.5 Da Proteine sehr empfindliche Makromoleküle sind, die rasch durch Denaturierung ihre Funktion verlieren, benötigt die Herstellung von Protein-Biochips besonders milde Verfahren.6
Die DDI-Methode bietet den Vorteil, dass sie die Herstellung der Proteinchips in zwei Schritte unterteilt: Zunächst werden feste Substrate mit physikochemisch stabilen Nukleinsäuren mikrostrukturiert. Hierfür gibt es bereits seit langem viele Methoden, die auf Photolithographie oder Mikrodeposition beruhen.7 Die DNA-Chips sind lagerfähig und können dann im zweiten Schritt unmittelbar vor Gebrauch in Proteinchips übersetzt werden. Dazu werden DNA-Protein-Konjugate mit den oberflächengebundenen Fängeroligonucleotiden hybridisiert (Abbildung 3a, S. 114). Aufgrund der Watson-Crick-Basenpaarung verläuft diese Hybridisierung hochspezifisch, so dass parallel viele verschiedene Proteine ortsspezifisch auf der Chipoberfläche immobilisierbar sind. Da die Proteine über eine stark hydratisierte DNA-Doppelhelix als Abstandshalter an die Oberfläche binden, ist ihre natürliche Funktion nicht eingeschränkt — ein Vorteil dieser Methode gegenüber einer direkten Immobilisierung.2)
In homogener Lösung führt die DNA-vermittelte Anbindung von Proteinen zu definierten Überstrukturen aus verschiedenen Proteinen (Abbildung 3b, S. 114). Dieser Ansatz wird zurzeit intensiv untersucht, um künstliche Multienzymkomplexe aufzubauen, die nach dem Vorbild von natürlichen Multienzymkomplexen wie Polyketidsynthasen Substrate in mehreren aufeinander folgenden Reaktionen umsetzen. Die räumliche Nähe von Reaktionszentren führt zu kurzen Diffusionszeiten und schafft sterisch definierte chirale Reaktionsräume. Wie bei natürlichen Multienzymkomplexen werden deshalb erhöhte Umsatzzahlen und nachbarschaftsinduzierte Effekte, etwa Substratkanalisierung und konzertierte Umformungen in Kaskadenreaktionen, möglich.
Um solche künstlichen Mehrenzymkomplexe über DNA-basierte Strukturbildung aufzubauen, müssen jedoch zum einen komplexe zwei- und dreidimensionale DNA-Gerüste für die Anordnung der Proteine zur Verfügung stehen. Zum anderen sind chemische Konjugationsmethoden nötig, um die Proteine spezifisch und unter Erhalt ihrer natürlichen Konformation mit DNA-Molekülen zu verknüpfen.2)
Beginnend mit den Pionierarbeiten von Nadrian Seeman wird der Aufbau komplexer zwei- und dreidimensionaler DNA-Gerüste seit Anfang der 1980er Jahre erforscht.1) Durch geschickte Auswahl der Nukleinsäuresequenz sind Oligonucleotide so programmierbar, dass sie sich selbstassembliert zusammenlagern. Hierdurch sind beispielsweise gitterartige Überstrukturen zugänglich (Abbildung 1c und 1d), deren Ultrastruktur im unteren Nanometerbereich durch die DNA-Sequenzen vorgegeben wird.
Einen experimentellen Durchbruch für den vereinfachten Zugang zu solchen DNA-Überstrukturen beschrieb Paul Rothemund im Jahr 2006. Er entwickelte die DNA-Origami-Technik, mit der sich lange, einzelsträngige DNA durch mehr als hundert kurze Stapelstränge in beliebige Formen falten lässt.8 Mittlerweile beschäftigen sich weltweit mehr als 30 Arbeitsgruppen intensiv mit der DNA-Nanotechnik; erste Modellanwendungen für die Bioanalytik und die Materialwissenschaften existieren bereits. Da das DNA-Molekül selbst nur eingeschränkte chemische, optische und elektronische Funktionalität besitzt, ist jedoch klar, dass weitere Funktionsmoleküle in DNA-Architekturen integriert werden müssen, um das Anwendungsspektrum zu erweitern. Dafür sind universelle DNA-Protein-Konjugationsmethoden nötig, um unterschiedliche Proteine mit ihrer nahezu unüberschaubaren Funktionsvielfalt in diese Strukturen integrieren zu können.


<h2>Nucleotide und Proteine: Wie kuppeln?</h2>
Die ersten Synthesen von halbsynthetischen DNA-Protein-Konjugaten verknüpften Protein und DNA-Oligonucleotid über Disulfidbrücken: Die Verknüpfung ließ sich so unter reduktiven Bedingungen wieder auflösen.9 Um stabilere Konjugate zu erhalten werden heterobispezifische Crosslinker genutzt. Diese Crosslinker, die zwei chemisch orthogonale Funktionalitäten besitzen, kuppeln so beispielsweise die Aminogruppe eines Lysinrestes im Protein mit einer Alkylthiolgruppe eines synthetischen Oligonucleotids (Abbildung 4). Da Proteine in der Regel mehrere Lysinreste enthalten, lassen sich über diesen Ansatz die beiden Komponenten nicht regioselektiv verknüpfen. Auch ist die Kupplungsstöchiometrie nur schwer einzustellen. Wenn das Zielprotein (protein-of-interest, POI, in Abbildung 4) keine Cysteinreste enthält, können solche durch Mutagenese eingeführt werden, so dass dann Crosslinker POI und Oligonucleotid spezifisch kuppeln können.
Um eine bessere Kontrolle über die Stöchiometrie und Regiospezifität der Kupplung zu erhalten, werden heutzutage häufig Fusionsproteine verwendet. Dabei wird das POI auf genetischer Ebene mit einem Polypeptid fusioniert, das beispielsweise eine bestimmte chemische Struktur, mit der die zu kuppelnde DNA derivatisiert wurde, erkennt und spezifisch bindet. Solche Strategien gestatten sehr milde Reaktionsbedingungen, so lassen sich auch empfindliche Proteine ohne Verlust ihrer Funktionaliät kuppeln. Ein einfaches Beispiel für diesen Ansatz ist die Fusion des POI mit einer Hexahistidinsequenz, so dass eine spezifische Bindung mit DNA-Oligonucleotiden möglich ist, die mit einer Ni-beladenen Nitrilo-Triessigsäuregruppe derivatisiert wurden.10
Eine kovalente Kupplung von DNA und POI kam durch das Zusammenspiel von enzymvermittelter Proteinmodifikation mit der Kupfer-(I)-katalysierten 1,3 dipolaren Cycloaddition zustande (Abbildung 5). Das Enzym Protein-Farnesyl-Transferase (PFTase) band hierbei ein azidmodifiziertes Isoprenoid spezifisch an eine kurze Erkennungssequenz, die dem POI genetisch angefügt worden war. Nach der PFTase-Markierung wurde die Azidogruppe mit alkinmodifizierten Oligonucleotiden gekuppelt.11
Eine andere Methode nutzt Intein-Fusionsproteine, aus denen das Intein-Polypeptid autokatalytisch abgespalten wird. Hierbei entsteht ein reaktiver C-terminaler Thioester, der dann über die Methode der nativen Peptidligation mit Oligonucleotiden gekuppelt wird, die mit einer N-terminalen Cysteingruppe modifiziert sind.12 Eine noch effizientere Methode beruht auf der Fusion des POI mit reaktiven, selbstligierenden Proteinen, die kovalent an eine niedermolekulare Gruppe in der DNA kuppeln. Ein aktuelles Beispiel ist die orthogonale Proteinmodifizierung von DNA-Origami-Überstrukturen (Abbildung 6). Hierzu wurde zunächst ein DNA-Gerüst mit der Form eines stilisierten Gesichts assembliert. Im Origami sind niedermolekulare Benzylguanin- und Chlorhexyl-Kupplungsgruppen eingebaut. Fusionsproteine, die ein selbstmarkierendes Protein wie die O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (SNAP-Tag) oder die Chloralkan-Dehalogenase (Halo-Tag) enthalten, erkennen die Kupplungsgruppen selektiv und binden sich an diese. So wurden erstmalig die einzelnen Seiten der quasi-zweidimensionalen, ebenen Nanostruktur spezifisch mit verschiedenen Proteinen dekoriert. Hierdurch ist es möglich, das Origami gezielt über eine Seite auf einer Oberfläche zu immobilisieren und dadurch zu steuern, welche Seite der auf der Nanostruktur präsentierten Proteine zugänglich sind.13


<h2>Biomakromoleküle und Kolloide</h2>
Kolloidale Nanopartikel aus Metall und Halbleitermaterialien mit Durchmessern von etwa 5 bis 100 nm besitzen größenabhängige Materialeigenschaften, die sich vom makroskopischen Festkörper deutlich unterscheiden. Daher werden Nanopartikel für Anwendungen wie neuartige elektronische, optische und katalytische Funktionsmaterialien bis hin zur Bioanalytik erforscht. Hierzu wird in der Nanobiotechnologie insbesondere an der chemischen Konjugation von Biomakromolekülen und kolloidalen Partikeln gearbeitet. Die entstehenden Hybride zeigen dann sowohl die speziellen Materialeigenschaften der Nanopartikel als auch die besondere Funktionalität der biomolekularen Komponente. Beispielsweise entwickelte die Arbeitsgruppe um Chad Mirkin viele Anwendungen, die auf Goldnanopartikeln beruhen, die mit thiolmodifizierten DNA-Oligonu-cleotiden funktionalisiert sind. Hierbei erkennen die DNA-Oligonucleotide komplementäre Zielsequenzen, während die Goldpartikel den hochempfindlichen Nachweis in optischen und elektrischen Ausleseverfahren erlauben. Mit diesen Hybriden werden leistungsfähige Verfahren für den parallelisierten und empfindlichen Nachweis von Nukleinsäuren im Chipformat möglich.14
Ein weiteres Beispiel zeigt, dass die Kombination von Bausteinen aus der anorganischen und biomakromolekularen Welt zu Hybridverbindungen mit neuen Eigenschaften führt: Kolloidale Nanopartikel aus Cadmiumsulfid wirken bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht als Photokatalysatoren für die Reduktion von Luftsauerstoff sowie die Oxidation von Wasser und Hydroxidionen. Hierbei entstehen reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS), vornehmlich Superoxid- und Hydroxylradikale. Kombiniert man nun die CdS-Partikel mit ROS-verbrauchenden Enzymen, etwa einem Cytochrom-P450-Enzym, entstehen biohybride Nanopartikel die als Photokatalysator für die Hydroxylierung von Fettsäuren wirken (Abbildung 7, S. 116).15 Hierbei produziert das CdS-Partikel ROS die das Eisenzentrum des Cytochrom-P450-Enzyms aktivieren. So kann es zur Übertragung des Sauerstoffs auf das Fettsäuremolekül kommen, das als Substrat im aktiven Zentrum des Enzyms gebunden ist.


<h2>Ausblick</h2>
Die chemische Verknüpfung von Biomolekülen zu halbsynthetischen Hybridkonjugaten bietet eine große Funktionsvielfalt. Deshalb ist es aber auch nicht leicht, eine gewünschte Funktionalität zu identifizieren, das entsprechende native Protein durch gentechnische Methoden bereitzustellen und gezielt in Hybride einzubringen, ohne dass die ursprüngliche Funktion verloren geht. Die Chemie ist die Schlüsseldisziplin für die Entwicklung geeigneter Methoden und es ist absehbar, dass die zurzeit entwickelten bioorthogonalen Kupplungsverfahren zukünftig immer besser auf die Bedürfnisse einzelner POIs zugeschnitten sein werden. Interessant ist hierfür auch die Entwicklung der noch jungen synthetischen Biologie. Sie könnte in Zukunft hybride Biokonjugate durch zelluläre System herstellen und so deren Verfügbarkeit deutlich verbessern. In jedem Fall dürften die Anwendungsperspektiven von Hybridkonjugaten sicher nicht auf die gegenwärtig diskutierten Anwendungen beschränkt sein, die artifizielle Multienzyme, synthetische Antennen und Lichtsammelkomplexe, oligofunktionale Rezep-torkonstrukte oder Verbindungsstrukturen zwischen zellulären und elektronischen Systemen umfassen.


<h2>— — — QUERGELESEN</h2>
Wenn Biomoleküle wie DNA-Oligonucleotide und Proteine zu Hybridmolekülen verknüpft werden, entsteht eine große Funktionsvielfalt. Die Hybride vereinen die Fähigkeit der Nukleinsäuren zur Selbstassemblierung mit dem großen funktionalen Repertoire der evolutionär optimierten Proteine.
Die ersten Synthesen solcher Hybridmoleküle kuppelten Protein und DNA-Oligonucleotid über Disulfidbrücken, heutzutage finden häufig Fusionsproteine Verwendung.
Auch die Kupplung von kolloidalen Nanopartikeln mit Biomakromolekülen hat ein großes Potenzial für Sensorik und Katalyse.


— — — Christof M. Niemeyer studierte Chemie an der Universität Marburg und promovierte am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim/Ruhr bei Manfred T. Reetz. Nach einem Postdoktorandenaufenthalt am Center for Advanced Biotechnology in Boston (USA) bei Charles R. Cantor, habilitierte er sich an der Universität Bremen. Seit 2002 ist er Inhaber des Lehrstuhls für Biologisch-Chemische Mikrostrukturtechnik an der TU Dortmund. Seine Forschung beschäftigt sich mit der Chemie von Biokonjugaten und deren Anwendung im Bereich der Lebenswissenschaften, der Katalyse und der molekularen Nanotechnologie. Er ist Gründer von Chimera Biotec, die diagnostische Anwendungen von DNA-Protein Konjugaten kommerzialisiert. Kersten S. Rabe studierte Biochemie an der Universität Bayreuth, wo er bei Mathias Sprinzl seine Diplomarbeit 2004 verfasste. Während seiner Studienzeit zog es ihn für einen halbjährigen Forschungsaufenthalt an die Universität Leiden (Niederlande) zu Marcellus Ubbink. Bis 2009 promovierte er bei Christof M. Niemeyer an der Technischen Universitaet Dortmund. Seit 2010 forscht er, gefördert durch ein DAAD-Postdoc-Stipendium, in der Gruppe von Frances Arnold am California Institute of Technologie in Pasadena (USA) im Bereich Synthetische Biologie. Der Fokus seiner Arbeit liegt auf der Integration von Stoffwechselwegen zur Herstellung von Biokraftstoffen in geeignete Zielorganismen sowie der Optimierung der an diesen Stoffwechselwegen beteiligten Enzyme durch Proteinevolution.



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