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Nachrichten aus der Chemie: For Echa, 2010 will be the most important year ever. The first registration deadlines are nearing: are you on schedule? 
Geert Dancet: You are right, it's a challenging year for us, but so far, the agency is on schedule. We don't know whether the industry is on schedule or not — that is the greater uncertainty. But we are proceeding according to plan.
Nachrichten: What do you expect industry to do within the next few months?
Dancet: That's relatively clear. We want industry to register their substances on time, with dossiers that are as complete as possible. That's why, as we have been saying right along, we expect the SIEF, the Substance Information Exchance Forum, to register as lead registrant — not too close to the deadline, so we can check their dossier first.
Nachrichten: Do you think that it is now understood how urgent this is? 
Dancet: Yes. I believe industry really understands the urgency here and that their lead registrants should best register during the summer. And for us it is equally important — nowadays perhaps even more important — that the CLP notification is quite well understood.
Nachrichten: CLP, the Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals.
Dancet: Exactly. Many companies that are not obliged to comply to Reach must nevertheless conform to CLP. So more companies need to react between now and 3 January next year. Even companies importing or using only small quantities should remember that they must observe CLP.


<h2>Why so many pre-registrants?</h2>
Nachrichten: What were the biggest surprises for Echa over the last three years — during the pre-registration and now in the registration process? 
Dancet: Of course the biggest surprise was the large number of pre-registrations by companies with nothing to do with chemicals. There were also companies who just registered everything; there were even companies that exist only as a mailbox. Many companies are actually ghost companies.
Nachr. This was because pre-registration was free, we suppose?
Dancet: Yes. If it's free, people think: 'There's business in there!' This shows that if offers are free of charge they will be misused. If you make people pay, of course it's a cost burden to them, but on the other hand you attract only people with serious intentions.
Nachrichten: Is this the only reason for the 2.5 million pre-registrants — ten times more than expected?
Dancet: No, there are probably many reasons, because many substances were pre-registered that do not need to be registered. That's the first group. Then there were a number of substances that are not true substances, but are actually mixtures and alloys for which registration is not required. That's why this number turned out to be highly inflated. We now expect fewer substances to be registered than originally estimated.
Nachr: Now it is lower ?
Dancet: Yes, it will be lower than we had anticipated.
Nachr: And why is it lower?
Dancet: Here, too, a great number of high-volume products involve chemicals that were high volume ten years ago or so but are no longer high volume today, which is due to industrial change in a way. One example is the textile dyes that account for all of the colours in textiles. Naturally much of this industry has moved to Asia, taking with it a lot of production from Europe.


<h2>Register or disappear</h2>
Nachrichten: Now only 4,500 substances remain that should be registered this year. So there seems to be a major discrepancy between this number and the number of the pre-registrants. Was there a communication problem?
Dancet: No, the discrepancy is basically due to the fact that the legislation requires, for instance, that more substances be pre-registered than registered. This is an unfortunate aspect of the legislation. In anticipation of the legislation, more than one company in a supply chain had to register the same substance. Also, in recycling, a lot of the recyclers had to pre-register that do not have to register if they meet certain requirements. This is now clear. In other words, these are all legitimate reasons for there being fewer registrations and fewer substances to be registered.
Nachrichten: Do you expect any common chemicals to just disappear? How many of the 4,500 substances that are currently in the Reach-registration process will not be registered because industry is not doing what it should? 
Dancet: Right now it is difficult for us to know, and that is why we are looking into this so carefully. We have published by name all of the chemicals to be registered in 2010. And we have asked the industry to check whether any substances are missing — substances they need in large volumes that are otherwise not going to be registered.
Nachrichten: So they can tell you if there are any important omissions in this list?
Dancet: Yes, that's it. The manufacturing industry, too, is responsible for helping to identify substances that might simply disappear from the market unexpectedly.
Nachrichten: Were Echa's original resources adequate or did you have to add personnel and funding? 
Dancet: The Commission model stipulates the number of staff we can recruit each year and that cannot be altered. We receive the same amounts that were calculated back in 2006 — four years ago.
Nachrichten: Do you observe a widening gap between actual demand and the resources at your disposal?
Dancet: There is something of a gap, but so far we have been able to deal with it quite flexibly through an annual allocation of new resources and by using resources more flexibly. That's of course our first option. We have also taken advantage of numerous interim possibilities. We employ people on the basis of short term contracts as well. I think it's good that there are so many highly skilled people available in Finland to work on a temporary contract basis. This is very helpful and makes up for some of the shortages.
Nachrichten: What qualifications do your human resources have?
Dancet: We have a variety of expertise. Chemists are not the only scientists we need. We have a lot of engineers, we have biologists, we even have medical doctors, and of course we have toxicologists — all with various scientific degrees. And we need IT people and lawyers. We also need economists for social economic analyse. We really need a diversity of skills.


<h2>Global impact</h2>
Nachrichten: You are probably a bit surprised at the global impact Reach has achieved, we suppose? Participants at the Helsinki Chemical Forum have been asking whether Reach might become a global model.
Dancet: This is simply a sign of our success. Even if we had delayed the implementation of Reach, we could not have become a global model. By keeping to the deadlines and by pushing through the calendar — however difficult that may be for industry — we set a better standard for the rest of the world. I think we will remain a front runner. And that is helpful.
Nachrichten: Let's take a look at the year 2020. What will be the role of the Echa then? Could it become a kind of global agency? 
Dancet: I don't think there are many agencies that could be called global in any case, and I don't think we will become one. We will remain a European player.
Nachrichten: But isn't the infrastructure there? Wouldn't it be possible to offer your services to other non-EU countries? 
Dancet: That is not foreseen by the regulations: we would have to alter them to create that capability; and anyway, no other European agency can do this either. So we will just stick to our responsibility for the EU and the European Economic Area countries. It is very difficult for a European agency to work in other parts of the world. That's why we make these agreements, why we are ready to exchange practices with others, and why we are ready to license some of our IT products to others so they can develop their own expertise faster.
Nachrichten: The Reach image projects responsibility for future generations and sustainability. Do you sometimes feel caught in the middle? On the one hand, industry is not exactly enamoured of Reach, but at least it does accept it now. On the other hand some non-governmental organizations are convinced that chemicals are just generally bad.
Dancet: It is difficult for us to thread our way among all of these very different interests. Some NGOs want us to do more; some agree with segments of industry and say we go too far. We walk a tightrope — it's a balancing act. If everybody is a little unhappy, we know we are on the right track — as long as everyone is equally unhappy.
Nachrichten: But your philosophy as director of Echa is to see that all of your co-workers feel they are doing something good? 
Dancet: Yes. That's it. I really want everybody to be motivated by our special mandate and by the important aim that we are setting new standards for the world on risk management of chemicals.
Mit Geert Dancet sprach in Helsinki Nachrichten- Redakteur Christian Remenyi.

Artikel

”We set a better standard for the rest of the world“

Nachrichten aus der Chemie: For Echa, 2010 will be the most important year ever. The first registration deadlines are nearing: are you on schedule? Geert Dancet: You are right, it's a challenging year for us, but so far, the agency is on schedule. We don't know whether the industry is on schedul...

Blickpunkt

Nur ein verschwindend kleiner Teil der natürlich vorkommenden organischen Verbindungen enthält Fluor. Dennoch beobachtet man im internationalen Pharmamarkt seit den 1950er Jahren einen wachsenden Anteil fluorierter Wirkstoffe. Heute machen sie gut 20 Prozent aller vermarkteten Pharmazeutika aus — darunter befinden sich Blockbustermedikamente wie Lipitor, Prozac oder Nexavar; bei den Agrochemikalien beträgt der Anteil fluorierter Produkte sogar 30 Prozent.
Die Gründe hierfür sind vielfältig:1 Einerseits ist Fluor durch seinen Einfluss auf physikochemische Eigenschaften wie den pKS-Wert der Verbindung in der Lage, die Pharmakokinetik des Wirkstoffes zu beeinflussen und so die Bioverfügbarkeit zu erhöhen. Andererseits kann das Blockieren einzelner Positionen mit Fluoratomen die oxidative Metabolisierung unterdrücken. Außerdem zeigten Untersuchungen, dass fluorierte Wirkstoffe häufig eine verbesserte Protein-Wirkstoff-Wechselwirkung aufweisen.
So verwundert es nicht, dass auch die Bandbreite an Methoden zur Einführung von Fluoratomen in organische Moleküle stetig erweitert wurde. Neben elementarem Fluor stehen dem Synthesechemiker heute vielerlei nucleophile Fluorierungsreagenzien wie Olahs Reagenz (Py·HF) oder DAST (Diethylaminoschwefeltrifluorid, Et2NSF3), aber auch elektrophile Fluorquellen wie Selectfluor zur Verfügung.2 Darüber hinaus richtete sich das Augenmerk auf die direkte Übertragung perfluorierter Alkylreste. Eine herausragende Stellung nimmt hierbei die Trifluormethyl-(CF3)-gruppe ein,3 deren nukleophiler Einbau ein sehr gut beleuchtetes Forschungsfeld ist. Im Folgenden werden Methoden zur elektrophilen und übergangsmetallkatalysierten Übertragung von CF3-Einheiten vorgestellt.


<h2>Erste Erfolge bei der Enantioselektivität</h2>
Ein frühes Beispiel für den Nutzen elektrophiler Trifluormethylierungsreagenzien sind die von Umemoto et al. entwickelten (Trifluormethyl)dibenzothio-, -seleno-, und -telluropheniumsalze (Abbildung 1).4 Die unterschiedliche Elektronegativität der CF3-bindenden Heteroatome erlaubt eine gute Kontrolle über die Reaktivität der Alkylüberträger. So gelang die Trifluormethylierung unterschiedlicher Substrate: Na- und Li-Enolate, Silylenolether und Enamine wurden mit (1) erfolgreich alkyliert. Bei Acetyliden reichte schon das weniger reaktive Se-Derivat (2) aus, wohingegen für aromatische Substrate die reaktive Schwefelverbindung (3) Verwendung fand.
Bei der enatioselektiven Trifluormethylierung gab es ebenfalls einen ersten Erfolg: Die Reaktion von (1) mit dem Kaliumenolat von Propiophenon lieferte die a-trifluormethylierte Verbindung in Gegenwart stöchiometrischer Mengen eines chiralen Borepins in 20 % Ausbeute bei einem moderatem Enantiomerenüberschuss von 45 % ee.5
Shibata et al. entwickelten die enantioselektive Trifluormethylierung mit dem Umemoto-Reagenz (1) weiter (Abbildung 2).6 Die Deprotonierung von cyclischen b-Ketoestern mit der chiralen Guanidinbase (4) erlaubt im Alkylierungsschritt eine ausreichende Seitendifferenzierung. Die Effizienz dieser Reaktion hängt stark von der Struktur der Ausgangsmaterialien ab. In chlorierten Lösungsmitteln und bei tiefen Temperaturen sind Enantiomerenüberschüsse bis zu 70 % ee und Ausbeuten bis zu 63 % möglich.
Daneben entwickelten Shibata et al. neue Reagenzien für die elektrophile Übertragung von Trifluormethylgruppen. So gelingt der Transfer der CF3-Gruppe durch das perfluorierte Pendant (6) zum Johnson-Reagenz (5) (Abbildung 3), wobei man sich die hervorragenden Fluchtgruppeneigenschaften von N,N-Dimethylphenylsulfonamid zunutze macht.7 In Gegenwart einer Base wie DBU wurden cyclische b-Ketoester mit Tetralon-, Indanon- oder Cyclopentanongrundgerüst in guten Ausbeuten zu den entsprechenden trifluormethylierten Produkten umgesetzt. In der entsprechenden Reaktion acyclischer Ausgangsmaterialien fanden Phosphazenbasen (7), (8) Anwendung. Dabei blieb aber die Anwendungsbreite sehr eingeschränkt .
Trifluormethylüberträger, welche die schwierige Umsetzung acyclischer Substrate besonders gut bewältigen, sind die an 2-Position substituierten S-(Triflourmethyl)thiopheniumsalze (9a-d) (Abbildung 4).8 Mit diesen dem Umemoto-Reagenz (1) verwandten Verbindungen trifluormethylierten Shibata et al. eine Serie von offenkettigen C-H-aciden Verbindungen in guten Ausbeuten. Hierbei erzielten die alkylsubstituierten Reagenzien (9c) und (9d) bessere Ergebnisse als die arylsubstituierten. Die Autoren führen dies auf die geringere Reaktivität ersterer Verbindungen zurück, wodurch eine sanftere Reaktionsführung möglich wird. Der Trifluormethyltransfer mit dem von (R)-(+)-Campher abgeleiteten Derivat (10e) verlief ohne die geplante Seitendifferenzierung und lieferte ausschließlich racemische Mischungen.


<h2>An Iod gebunden</h2>
Im Jahr 2006 stellten Togni et al. eine andere Klasse elektrophiler Trifluormethylierungsreagenzien vor, in denen die CF3-Gruppe an Iod(III) gebunden ist.9 Die hypervalenten Iodverbindungen (10) und (11) übertragen die Trifluormethylgruppe u. a. auf Kohlenstoffnukleophile (Abbildung 5).
Ein Vorteil gegenüber den zuvor diskutierten Reagenzien besteht darin, dass die Zugabe stöchiometrischer Mengen einer Base nicht erforderlich ist. Darüber hinaus sind die Nebenprodukte 2-(2-Iodophenyl)propan-2-ol (aus (11)) und o-Iodbenzoesäure (aus (10)) isolierbar. Zudem lassen sie sich zurück in die Reagenzien (10) und (11) überführen.
Die Ausbeuten der Reaktion von b-Ketoestern unter Phasentransferkatalyse oder Silylenolethern sind allerdings lediglich moderat. Einzig a-Nitroester reagieren als C-Nukleophile in Gegenwart eines Cu(I)-Salzes in exzellenten Ausbeuten zum perfluoralkylierten Produkt. Deutlich besser als Kohlenstoffnukleophile lassen sich Thiole mit der hypervalenten Iodverbindung (11) umsetzen. Die Synthese der entsprechenden Trifluormethylthioether gelingt in hohen Ausbeuten; außerdem toleriert die Reaktion zahlreiche funktionelle Gruppen wie Ester, Amine, Amide, Carbonsäuren, Acetylene und Alkohole.10 
Diese hohe Selektivität erlaubt sogar die selektive Trifluormethylierung von cysteinhaltigen Polypeptiden, ohne dass andere Aminosäurereste angetastet werden.11 Neben Cysteinresten reagieren lediglich Tryptophanreste in 2-Position mit (11).
Mit dem Iod(III)-Reagenz (10) gelingt ausgehend von Alkoholen auch die Synthese von Trifluormethylethern. Allerdings müssen in diesem Fall stöchiometrische Mengen an Zn(NTf)2 als Lewis-Säure zugesetzt werden. Die entsprechenden Alkohole dienen als Lösungsmittel (75 Äq.), um gute Ausbeuten bezogen auf den Trifluormethylüberträger zu erreichen. Sowohl Reaktionsgeschwindigkeit als auch Ausbeute verringern sich drastisch, wenn die Substanzmenge an Alkohol auf 5 Äq. sinkt.12 
Es ist ebenfalls möglich, sekundäre und primäre Phosphane durch die CF3-Überträger (10) und (11) zu alkylieren. Dadurch lassen sich die σ-Donor- und π-Akzeptor-Eigenschaften der hauptsächlich als Liganden genutzten Phosphane gezielt beeinflussen. Abhängig von Phosphan und Reaktionsführung gelingt die Perfluoralkylierung in Ausbeuten bis zu 78 %. Von besonderem synthetischem Wert ist die Möglichkeit, den Alkylierungsgrad primärer Phosphane zu steuern. Erfolgt die Alkylierung mit äquimolaren Mengen an Phosphan und Alkylierungsreagenz bei Raumtemperatur, entsteht bevorzugt das monoalkylierte Produkt. Erst ein Überschuss an Reagenz und der Zusatz von DBU als Base machen eine doppelte Alkylierung möglich.13
Besonders beeindruckt das Togni-Reagenz in der asymmetrischen a-Trifluormethylierung von Aldehyden. MacMillan et al. erhielten mit einem Aminkatalysator (12) und der hypervalenten Iodverbindung (11) a-trifluormethylierte Aldehyde in exzellenten Ausbeuten und Enantioselektivitäten (Abbildung 6).14 Die Reaktion benötigt zusätzlich noch Lewis-Säurekatalysatoren wie FeCl2 oder CuCl2, welche die hypervalente Iodverbindung (11) durch Spaltung der I-O-Bindung aktivieren. An das entstandene Iodoniumion addiert das aus der Aldehydkomponente und Organokatalysator (12) gebildete chirale Enamin. Die C-CF3-Verknüpfung erfolgt dann in einem reduktiven Eliminierungsschritt.
Mit der stärkeren Lewis-Säure FeCl2 ist der Zusatz von tert-Amylalkohol für hohe Enantioselektivitäten unabdingbar (Methode A). Die Autoren erklären dies damit, dass die In-situ-Bildung eines Halbacetals mit dem Produkt wahrscheinlich dessen Racemisierung verhindert.
In einer vom Ergebnis her ähnlichen Umsetzung kombinierten MacMillan et al. einen organokatalytischen Schritt mit einer Photoredoxreaktion, um die asymmetrische a-Trifluormethlyierung von Aldehyden zu gewährleisten (Methode B).15 Anstelle der zuvor behandelten CF3-übertragenden Reagenzien kam hier CF3I als Alkylquelle zum Einsatz, welches der Photoredoxkatalysator (14) zum CF3-Radikal reduziert, und das in dieser Form das chirale Enamin angreift. Die Ausbeuten und Enantioselektivitäten dieser Methode sind ebenso hoch wie jene der rein organokatalytischen Reaktionsführung.


<h2>Übergangsmetallkatalysierte Übertragung</h2>
Während sich die bisher vorgestellten Arbeiten ausschließlich mit der α-Trifluormethylierung von Carbonylverbindungen oder dem Knüpfen von Heteroatom-CF3-Bindungen beschäftigten, verfolgen Carreira et al. ein abweichendes Konzept: Auf elegante Weise realisierten sie die übergangsmetallkatalysierte Übertragung trifluormethylsubstituierter Carbenoide auf ungesättigte Kohlenwasserstoffe. Ausgehend von Styrolen gelingt mit [Fe(TPP)Cl] (TPP = 5,10,15,20-Tetraphenyl-21H,23H-porphin) als Katalysator und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) als Additiv der Aufbau von trifluormethylierten Cyclopropanen in exzellenten Ausbeuten und Diastereoselektivität (Abbildung 7; Reaktionsbedingung A).16 
Das als Carbenvorläufer benötigte Trifluormethyldiazomethan entsteht in situ durch Reaktion von Trifluorethylammoniumchlorid (F3CCH2NH3Cl) mit NaNO2. So wird die Isolierung der toxischen und schwer handhabbaren Diazoverbindung überflüssig. Die Reaktion verläuft im Lösungsmittel Wasser. Das ist umweltfreundlich und bringt einen weiteren Vorteil mit sich: Im Zwei-Phasen-System bildet sich das Diazomethan in der wässrigen Phase, wohingegen die eigentliche Cyclopropanierung in der organischen Phase stattfindet. So werden unerwünschte Nebenreaktionen der Metallcarbenspezies stark reduziert.
Nur 1,5 Äquivalente an F3CCH2NH3Cl) mit NaNO2 sind ausreichend, um sowohl einfach als auch zweifach substituierte Styrole unter Tolerierung einiger funktioneller Gruppen vollständig umzusetzen. Allerdings reagieren alkylsubstituierte Olefine nur in schlechten Ausbeuten, was die Autoren auf deren vergleichsweise niedrige Reaktivität zurückführen. Die breite Anwendbarkeit der Methode zeigt sich in deren Ausweitung auf die Cyclopropenierung von Acetylenen (Abbildung 7, S. 895; Reaktionsbedingung B).17 Im Gegensatz zur Reaktion mit Olefinen stellte sich hier [Rh2(esp)2] als besonders effektiver Katalysator heraus. Die Umsetzung verschiedener Alkine gelingt ohne den Zusatz von DMAP in guten Ausbeuten.


<h2>Ausblick</h2>
Fluorierte Verbindungen haben insbesondere für die Medizinal- und Agrochemie eine fortwährend große Bedeutung. Die diskutierten Beispiele zeigen, wie viele verschiedenartige Methoden es gibt, eine CF3-Einheit einzuführen. Auch weiterhin wird die Einführung perfluorierter Alkylreste Gegenstand aktueller Forschung bleiben. Insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Stereoselektivität wird sich das Spektrum an Reaktionen noch ausweiten.
Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen Synthesen aus der Literatur anregen. Die Rubrik betreut in diesem Jahr Stefan F. Kirsch. Er ist Juniorprofessor an der TU München. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn Tobias Harschneck. Er ist Doktorand an der TU München. <a href="mailto:stefan.kirsch@ch.tum.de">stefan.kirsch@ch.tum.de</a>



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