Blickpunkt

Nachrichten aus der Chemie: Herr Maas, Sie sprechen über Externalisierung und Open Innovation: Gibt es einen Unterschied bei Sanofi zwischen einer externen Kooperation und dem Vorgehen unter Open Innovation einerseits und Externalisierung andererseits? Wenn ja, worin besteht er?
Jochen Maas: Open Innovation ist der Oberbegriff und bedeutet einfach die Öffnung nach außen. Das schließt Dinge ein wie gemeinsame Publikationen mit Partnern, gemeinsames Arbeiten an Projekten, gemeinsame Projektteams zur Lösung wissenschaftlicher Probleme etc. Externalisierung ist nur ein kleiner Teil davon, der im Wesentlichen das Auslagern bisher intern durchgeführter Routinearbeiten in externe Auftragslabore umfasst — was wir künftig vermehrt tun, sofern Kosten und Qualität stimmen.
Nachrichten: Wie weit geht die Öffnung bei Open Innovation? Können Dritte dazu kommen? Welche Öffnungsklauseln gibt es beispielsweise in der Kooperation mit der Ludwig-Maximilians-Universität?
Maas: Open Innovation ist grundsätzlich nicht auf zwei Partner beschränkt. Natürlich können mehrere Partner zusammenarbeiten, vor allem, wenn sie für unterschiedliche Ziele arbeiten, aber auf dieselben Quelle zugreifen und die Erkenntnisse daraus nutzen. Typisches Beispiel dafür ist unsere Naturstoff-Kooperation mit Fraunhofer, in die wir unsere Stammsammlung eingebracht haben. Sie kann sich außer für Pharma und Tiermedizin sicherlich auch noch für andere Anwendungen, etwa im Pflanzenschutz, als nützlich erweisen. Deshalb sieht die Kooperation vor, dass Fraunhofer die Ergebnisse mit anderen Partnern, etwa im Agrobereich, teilen und nutzen kann.
Nachrichten: Muss Big Pharma immer früher in der Wertschöpfung einsteigen, weil aufgrund der leeren Pipelines der Wettbewerb um die klinischen Kandidaten global immer größer wird?
Maas: Pharma steigt deswegen früher in der Wertschöpfungskette ein, weil bei vielen Ansätzen noch frühe, also grundlegende wissenschaftliche Probleme zu lösen sind. Das gelingt am besten mit Partnern, die genau darauf spezialisiert sind und auch die Zeit haben, sich darauf mit aller notwendigen Intensität zu konzentrieren. Pharmafirmen hingegen müssen manchmal Projekte vorantreiben, ohne die letzten Details eines Targets verstanden zu haben, schon allein weil die Patentlaufzeit uns treibt. Wissenschaftliche Details kann eine externe Forschungseinrichtung gut parallel zur präklinischen und frühen klinischen Entwicklung aufklären, das muss aber vor Eintritt in die wirklich kostenintensive Phase III der klinischen Studien beendet sein. Wir machen also solche Aufklärungsarbeiten nicht mehr sequenziell zur weiteren Entwicklung, sondern parallel.
Nachrichten: Dürfen sich alle Beteiligten Wissenschaftler offen mit- und untereinander austauschen? Gibt es gemeinsame Labors?
Maas: Zweimal eindeutig ja.
Nachrichten: Sie arbeiten mit der Ludwig-Maximilians-Universität zusammen. Bleibt diese Kooperation einmalig oder hat sie Modellcharakter?
Maas: Die Kooperation mit der LMU hat sicherlich Modellcharakter, sowohl im Hinblick auf die intendierten Indikationsgebiete wie auch auf ihre Konstruktion. Die Auswahl geeigneter Projekte durch ein gemeinsames Komitee garantiert sowohl hohen wissenschaftlichen Anspruch als auch die Beurteilung der Realisierbarkeit. Natürlich achten wir unsererseits auch darauf, dass die ausgewählten Projekte zu unserem Portfolio passen.
Holger Bengs ist Geschäftsführer von BCNP Consultants, Frankfurt am Main. <a href="mailto:bengs@bcnp-consultants.com">bengs@bcnp-consultants.com</a>


<h2>Sanofi forscht mit der Universität München</h2>
Der Pharmakonzern Sanofi kooperiert mit der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) und dem Klinikum der Universität München. Der Konzern zahlt dafür 1,5 Mio. Euro über drei Jahre. Im Fokus stehen Therapiegebiete wie Diabetes, Multiple Sklerose und Infektionskrankheiten. Aber auch die Translation ist von Interesse, also die Frage, wie neue Technologien und Modelle die Medikamentenentwicklung von der Laborbank bis zum Patientenbett (from bench to bedside) effektiver und effizienter machen.
Dabei beschreitet Sanofi neue Wege mit seinen 16 500 Mitarbeitern in der Forschung und Entwicklung weltweit, davon 1100 in Frankfurt am Main. Denn ein Großteil neuer Therapieansätze wird (inzwischen) außerhalb der Mauern von Big Pharma er- und gefunden. Ein Umdenken hat stattgefunden: Auch die Veröffentlichung wissenschaftlicher Ergebnisse in Journalen ist nun erwünscht. Man muss in der Scientific Community präsent sein. “Patent plus Publikation”, lautet die Devise.
Um die besten Projekte auszuwählen und auf den Weg zu bringen, gibt es ein gemeinsames Steering Committee. Ein bewilligtes Projekt erhält einen Ansprechpartner seitens Sanofi, die Bürokratie für die Wissenschaftler minimiert sich, und den Fortgang der Arbeiten tragen beide Partner.


<h2>Science4Life — Runde um Runde</h2>
Mit chemischer Wasserstoffspeicherung in flüssigen Wasserstoffträgermaterialien (liquid organic hydrogen carriers, LOHC) gewannen Wolfgang Artl, Eberhard Schlücker, Daniel Teichmann und Peter Wasserscheid mit dem Unternehmen Hydrogenious Technologies aus Nürnberg den Science4Life Venture Cup 2014. Zu den weiteren Gewinnern zählten Eric Gottwald, Stefan Gieselbrecht, Roman Truckenmüller und Peter Haug von 300Microns aus Eggenstein-Leopoldshafen mit Zellkultursubstraten [diese Nachrichten, Seite 945].
363 Teilnehmer lieferten in diesem Jahr insgesamt 118 Geschäftsideen, 52 davon mit detailliert ausgearbeiteten Businessplänen.
Die nächste Wettbewerbsrunde des Science4Life Venture Cup ist eröffnet: Für Phase 1, die Ideenphase, melden sich Teams, die am Anfang ihrer Idee stehen, bis zum 24. Oktober. Die Verfasser der 30 besten Ideen fahren zu einem Tagesworkshop nach Frankfurt. MB
<ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.science4life.de" target="_blank">www.science4life.de</a></ext-link>


<h2>BASF und Alpek</h2>
BASF und das mexikanische Petrochemieunternehmen Alpek strukturieren ihre Aktivitäten rund um das Joint Venture Polioles in Mexiko neu. Alpek erwirbt von Polioles die Geschäfte mit expandierbarem Polystyrol (EPS) einschließlich der EPS-Produktionsanlage in Altamira; BASF übernimmt die Polyurethan(PU)-Aktivitäten sowie die Vertriebsrechte für PU-Systeme, Isocyanate und Polyole. Darüber hinaus kauft Alpek das EPS-Geschäft der BASF in Nord- und Südamerika. Die Kapazität der EPS-Produktionen, die an Alpek übergehen, beträgt etwa 230 000 Jahrestonnen. Anfang des Jahres 2015 soll Polioles dann die Geschäfte mit Industrie- und Spezialchemikalien fortführen. CS


<h2>Chemie und Infrastruktur</h2>
Die Auslastung der Verkehrsinfrastruktur von Wesel bis Bonn, von Aachen bis Essen zeigt die Studie “Chemielogistik im Rheinland”. Die wissenschaftliche Erhebung auf Basis von 35 Interviews liefert Knotenpunkte und Engpässe bei Schiff, LKW, Bahn und Pipeline für die Chemiebranche. Die Europäische Fachhochschule mit Carsten Suntrop war an der beteiligt. MB
<ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.eufh.de" target="_blank">www.eufh.de</a></ext-link>


<h2>Weniger CO2-Zertifikate</h2>
Ab dem Jahr 2017 will die Bundesregierung 900 Mio. CO2-Zertifikate dauerhaft vom Markt nehmen. Das Überangebot an Kohlendioxid-Verschmutzungsrechten mit entsprechend niedrigen Preisen begünstigt in Deutschland die Kohlestromerzeugung zum Nachteil der Klimaschutzziele.


<h2>Tarifpaket Kautschukindustrie</h2>
Die Löhne und Gehälter der 25 000 Beschäftigten der Kautschukindustrie stiegen zu August 2014 um 3,3 %. Zum September 2015 erhöhen sich die Entgelte nochmals um 2,8 %. Auszubildende erhalten bereits seit August 2014 ein Gehaltsplus von mehr als 7 %. Das Urlaubsgeld verbessert sich zu Januar 2015 auf 20 Euro pro Urlaubstag und ab Januar 2016 auf 21 Euro je Tag. Die Gesamtlaufzeit des Tarifpakets beträgt 23 Monate.


<h2>Evonik setzt auf Bioschmierstoffe</h2>
Evonik Industries beteiligt sich an Biosynthetic Technologies. Das kalifornische Unternehmen ist Spezialist für biobasierte Schmierstoffe, besonders für Pkw-Motorenöle und industrielle Schmierstoffe. Als zweiter strategischer Investor nimmt BP Ventures an dieser Finanzierungsrunde teil. CS

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“Zweimal eindeutig ja”

Nachrichten aus der Chemie: Herr Maas, Sie sprechen über Externalisierung und Open Innovation: Gibt es einen Unterschied bei Sanofi zwischen einer externen Kooperation und dem Vorgehen unter Open Innovation einerseits und Externalisierung andererseits? Wenn ja, worin besteht er? Jochen Maas: Open...

Prof.Dr.

Verfälschungen von Lebensmitteln durch den unlauteren, weil nicht deklarierten Austausch einer Zutat gegen eine preisgünstigere gibt es in der Lebensmittelproduktion seit jeher. Der europäische Pferdefleischskandal im Jahr 2013 ist Beleg dafür, dass solche Produktverfälschungen in industriellem Maßstab auftreten können. In mehreren europäischen Ländern wurde in Fertiggerichten preisgünstigeres und vermutlich nicht immer verzehrfähiges Pferdefleisch anstatt des deklarierten Rindfleisches nachgewiesen. Allein in den Niederlanden mussten mehr als 50 000 Tonnen Fleisch zurückgerufen werden.
 Die Kontrolle der verarbeiteten Säugetierspezies liefert in der Fleischverarbeitung daher einen wesentlichen Parameter für die Authentizität und damit für die Qualität des Produkts. Zum analytischen Nachweis dienen derzeit zumeist PCR-Methoden. Dabei ist die geringe Stabilität tierischer DNA gegenüber den in der Lebensmittelproduktion üblichen Verarbeitungstechniken Braten und Kochen eine wesentliche Einschränkung.1 Die Verwendung mitochondrialer DNA als Templat der PCR-Reaktion erhöht die Robustheit der Nachweismethode,2) allerdings degradiert auch mitochondriale DNA durch den Verarbeitungsprozess deutlich.3—5
Eine vielversprechende Alternative zu DNA-basierten Nachweismethoden ist die Speziesidentifizierung über spezifische Proteine, da sie eine ausgesprochen hohe Stabilität aufweisen können.6 Bisher wurden Unterschiede zwischen Tierarten auf Proteinebene in der Regel nach gelelektrophoretischer Trennung zum Beispiel mit 2-D-Page über die Verschiebung einzelner Proteine im Gelbild erkannt. Geringfügige Sequenzunterschiede, wie sie bei eng verwandten Spezies häufig vorkommen, lassen sich so allerdings oft nicht nachweisen. Zudem schränkt die Gel-zu-Gel-Variabilität die Reproduzierbarkeit ein.


<h2>Massenspektrometrie statt Gelelektrophorese</h2>
Durch die Weiterentwicklung der hochauflösenden Massenspektrometer lassen sich mittlerweile komplexe Proteinmischungen charakterisieren. Zudem hat sich mit Targeted Proteomics in den vergangenen Jahren eine vielversprechende Alternative zu DNA-basierten Nachweismethoden entwickelt.
Targeted Proteomics ist die gezielte Analyse einzelner Proteine, durch massenspektrometrische Bestimmung von enzymatisch generierten Markerpeptiden der entsprechenden Zielproteine. Ein wesentlicher Vorteil gegenüber klassischen Proteomikmethoden, die eine möglichst große Zahl an Peptiden pro Analysenlauf bestimmen, ist der verlässlichere Nachweis und die genauere Quantifizierung einzelner Peptide (oder Proteine), die für die jeweilige analytische Frage von besonderem Interesse sind.


<h2>Methodenentwicklung</h2>
Der erste Schritt zum Speziesnachweis mit Targeted Proteomics ist die Identifizierung tierartspezifischer Proteinbiomarker. In der Regel sind dies Sequenzpolymorphismen (Insertionen, Deletionen oder Austausch von Aminosäuren) homologer Proteine der zu unterscheidenden Spezies.
Die Sequenz von Proteinen verschiedener Säugetierspezies ist im Mittel zu 90 bis 95 % identisch, sodass häufig weniger als 1 % der Gesamtsequenz analytisch nutzbare Sequenzpolymorphismen ausmachen (Abbildung 1, S. 884). LC-MS-basierte Proteomanalysen erfolgen fast ausschließlich nach enzymatischem Verdau der Proteine zu Peptiden, da sich diese unter den Standard-Umkehrphasenbedingungen hervorragend chromatographisch trennen lassen. Das Fragmentierungsverhalten von Peptiden ist zudem in der Regel gut vorhersagbar, sodass sich Peptidsequenzen in MS/MS-Experimenten mit hoher Zuverlässigkeit bestimmen lassen. Die analytisch nachzuweisenden Biomarker sind somit in der Regel tryptische Peptide, die speziesspezifische Polymorphismen der Markerproteine enthalten.
Um eine möglichst hohe Empfindlichkeit der Nachweismethode zu erreichen, sollten Markerproteine zudem im zu untersuchenden Gewebe in hohen Gehalten vorkommen. Vor der Identifizierung spezifischer Sequenzpolymorphismen mit hochauflösender Massenspektrometrie kann das Proteom durch Fraktionierung oder selektive Extraktion vereinfacht werden.7,8
Für lebensmittelrelevante Tierspezies sind Genomdatenbanken vorhanden,9,10 die dazu herangezogen werden können, die MS-basierten Sequenzdaten potenzieller Biomarkerpeptide zu verifizieren. Zudem lassen sich die so verifizierten Peptide den entsprechenden Proteinsequenzen zuordnen. Da nicht für alle relevanten Spezies Genomdatenbanken zur Verfügung stehen oder diese unvollständig sind, werden weitere potenzielle Markerpeptide durch De-novo-Sequenzierung erhalten.
Es ist zwingend erforderlich, die Spezifität durch vergleichende Messung der zu differenzierenden Spezies experimentell zu bestätigen.8 Spezifische Peptide sind darauf hin zu prüfen, ob sie sich als Biomarker eignen. So sollten Peptide, die Cystein oder Methionin enthalten, aufgrund ihrer hohen Oxidationsempfindlichkeit ausgeschlossen werden.


<h2>Nachweisempfindlichkeit</h2>
Für eine möglichst sensitive Nachweismethode eignet sich insbesondere die Targetanalyse im MRM(multiple reaction monitoring)-Modus an Triple-Quadrupol-Geräten. In diesem Stadium der Methodenentwicklung stehen noch häufig 50 bis 100 potenziell geeignete Peptide zur Verfügung, für die MRM-Übergänge zu optimieren sind. In der Regel können die Geräteparameter für viele Peptide softwaregestützt durch iterative Messreihen optimiert werden, ohne dass der entsprechende Analyt als Standardsubstanz in Reinform vorliegen muss.
Peptide, die mit hochauflösender Massenspektrometrie spezifisch nachgewiesen wurden, sind nicht zwangsläufig auch im MRM-Modus spezifisch, da es aufgrund der geringeren Massenauflösung vermehrt zu Matrixinterferenzen kommen kann. So bleiben nach der Optimierung der MRM-Übergängte noch etwa 20 Peptide als spezifische Biomarker übrig, aus denen die senistivsten schließlich für die Methode ausgewählt werden.
Bessere Sensitivität und Spezifität an Q-Trap-Geräten ist durch MRM3-Experimente erreichbar. Dabei handelt es sich im Prinzip um ein sekundäres MRM-Experiment, bei dem ein Fragmention eines MRM-Übergangs in der linearen Ionenfalle erneut fragmentiert und dann detektiert wird (Abbildung 2).
Derzeit detektieren MRM und MRM3-gestützte LC-MS-Nachweisverfahren etwa 0,1 % Schwein oder Pferd in einer Rindfleischmatrix.8) Die üblichen thermischen Verarbeitungsverfahren reduzieren die Empfindlichkeit der Methode nur geringfügig, sodass auch in stark verarbeiteten Lebensmitteln etwa 0,2 % Schwein oder Pferd nachweisbar sind (Abbildung 3).
Aktuell werden Multi-Spezies-Methoden entwickelt, die simultan verschiedene lebensmittelrelevante Tierarten nachweisen.
Christoph von Bargen ist seit dem Jahr 2011 Doktorand am Institut für Lebensmittelchemie der Universität Münster. Er erforscht massenspektrometrische Nachweisverfahren zur Tierartbestimmung und klärt MS-Fragmentierungswegen von Naturstoffen auf. Hans-Ulrich Humpf ist seit dem Jahr 2007 Geschäftsführender Direktor des Instituts. Seine Arbeitsgruppe befasst sich mit Naturstoffanalytik mit besonderem Schwerpunkt auf der Charakterisierung von Mykotoxinen. Jens Brockmeyer ist seit dem Jahr 2010 Nachwuchsgruppenleiter am Institut. Er beschäftigt sich mit der massenspektrometrischen Authentizitätsbestimmung mit Protein- und Peptidmarkern und der Charakterisierung bioaktiver Proteine in Lebensmitteln.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Hochauflösende Massenspektrometrie kann mittlerweile parallel Hunderte von Proteinen in komplexen Matrices wie Fleisch charakterisieren.
Empfindliche Triple-Quadrupol-Geräte machen Targeted Proteomics zu einer alternativen Nachweismethode für tierartspezifische Peptide in Lebensmitteln.
Allerdings ist die Methodenentwicklung immer noch aufwendig: Aus über 5000 identifizierten Peptiden sind 5 bis 10 spezifische Biomarker abzuleiten.



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1 

 
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10, 
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Artikel

“Zweimal eindeutig ja”

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