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Brustkrebs-Nanopartikel-Therapie auf Selenbasis | Bei einer neuen Brustkrebstherapie umhüllen Nanokapseln aus biologischem Material wie das im Blut vorkommende Humanalbumin Selenverbindungen. Das Humanalbumin hält den osmotischen Druck aufrecht. Beim gesunden Menschen beträgt die Konzentration des Albumins im Serum etwa 35 bis 53 g/L. Diese ist jedoch bei Brustkrebsbetroffenen herabgesetzt, sodass die Kapseln über osmotischen Druck in das Gewebe gelangen. Die Selenverbindungen binden an Antikörper, die den Wirkstoff über das Blut zum Tumorgewebe transportieren. Dort verbinden sich die Selenverbindungen mit den Proteinen der Tumorzellen und töten diese. Die Forscher erwarten durch die Therapie weniger Nebenwirkungen als bei bisher verwendeten Chemotherapeutika. LS<a href="https://idw-online.de/de/news704897" target="_blank">https://idw-online.de/de/news704897</a>Alternative zu Antibiotika gegen Krankenhauskeim | Statt Antibiotika sollen Enzyminhibitoren den Keim Pseudonomas aeruginosa bekämpfen. Konstanzer Forscher haben ein Molekül entwickelt, das die Produktion von Virulenzfaktoren wie Toxinen verhindert. Diese sind für die krankmachenden Eigenschaften des Erregers verantwortlich.Die Signalstoffe Chinolone haben im Stoffwechsel des Erregers eine entscheidende Funktion: Ist die Zahl der Chinolone groß genug, produzieren die Bakterien Virulenzfaktoren. Die Forscher setzten in ihrer Methode bei der Biosynthese der Chinolone an und zwar am Enzym PqsD. Für dieses Enzym haben die Forscher einen Inhibitor hergestellt, der die Kommunikation zwischen den Chinolonen und den Bakterien stört. Dadurch produziert der Erreger keine krankmachenden Stoffe mehr. LS<ul><li>
1 J. Am. Chem. Soc. 2018, doi: <ext-link ext-link-type="doi">10.1021/jacs.8b07629</ext-link></li></ul>
Wie sich Algen im Meer verteilen | Algen verteilen sich aufgrund milder Turbulenzen von Gewässern unregelmäßig in diesen. Die Turbulenzen wechselwirken mit der Schwimmfähigkeit des Phytoplanktons. Entsprechen die Zeitskalen der Turbulenzen der Interaktion mit den Phytoplanktonzellen, so sammeln sich die Algen bis zu Millimetergrößen an. LS<ul><li>
2 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, doi: <ext-link ext-link-type="doi">10.1073/pnas.1808711115</ext-link></li></ul>
Krankhafte Verknöcherung | Der Transferrinrezeptor-2 (Trf2) hemmt die Erbkrankheit Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, bei der Binde- und Stützgewebe verknöchern. Trf2 spielt nicht nur im Eisenstoffwechsel eine Rolle, sondern bindet im Knochenstoffwechsel einen Wachstumsfaktor. LBNat. Metab. 2019, 1, 111Lisa Süssmuth, Luca Blicker

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Aus Biowissenschaften und Medizin

Brustkrebs-Nanopartikel-Therapie auf Selenbasis | Bei einer neuen Brustkrebstherapie umhüllen Nanokapseln aus biologischem Material wie das im Blut vorkommende Humanalbumin Selenverbindungen. Das Humanalbumin hält den osmotischen Druck aufrecht. Beim gesunden Menschen beträgt die Konzentration de...

Prof.Dr.

Gewisse Materialeigenschaften ergeben sich erst aus dem Zusammenspiel verschiedener Komponenten, und dynamische molekulare Netzwerke können sich an ihre Umgebung anpassen. Eine Besonderheit sind emergente Systeme, also solche Systeme, deren Eigenschaften sich nicht aus den Eigenschaften der Einzelkomponenten ableiten lassen.
Obwohl die Chemie sich als zentrale Naturwissenschaft versteht, die eine Brücke zwischen Biologie und Physik bildet,1) hat es Jahrzehnte gedauert, bis sich neben Systembiologie und Systemphysik der Begriff Systemchemie etabliert hat.2) Was genau den Kern dieser Disziplin ausmacht und welche Phänomene nicht dazugehören, lässt sich allerdings nur schwer eingrenzen. Dieser Beitrag ist deshalb der Versuch, sich dem Thema differenziert zu nähern. Repräsentative Zitate, Produktbeispiele aus der Industrie und aktuelle Forschungsarbeiten beschreiben drei Stufen auf dem Weg vom Molekül zum System.<h2>Stufe 1: Die Mischung macht die Anwendung</h2>„Standen ursprünglich einzelne Moleküle im Mittelpunkt der Forschungstätigkeiten, geht es heute um intelligente Chemie im Sinne ganzheitlicher Systeme, um Lösungen für Ernährung, Wasser-, Energieversorgung und Sicherung von Lebensqualität zu finden“3),schrieb Andreas Kreimeyer als BASF-Forschungssprecher im Jahr 2013.Auf den Produktseiten deutscher Chemieunternehmen häufen sich Begriffe wie „Solutions“ und „Admixtures“. Diese Mischungen liefern in der Regel eher die gewünschten Eigenschaften als ein einfaches Molekül oder Polymer. In vielen Fällen ist die gewünschte Eigenschaft gar nicht ohne ein Zusammenspiel verschiedener Komponenten zu erreichen.Bei optoelektronischen Materialien sind hier zum Beispiel die Flüssigkristallmischungen von Merck relevant, mit denen das Unternehmen im Jahr 2017 über eine Milliarde Euro umsetzte. Einem aktuellen Patent4) zufolge enthalten die vermarkteten Mischungen typischerweise mehrere flüssigkristalline organische Verbindungen, mehrere organische Farbstoffe sowie chirale Dotanden und Stabilisatoren (Abbildung 1). Solch komplexe Gemische sind nötig, um Materialeigenschaften wie den Klärpunkt, die Anisotropie des Brechungsindexes sowie Löslichkeit, Stabilität und Absorptionsbereich der Farbstoffe einstellen zu können. Das Ergebnis sind die Bildschirme, die in den vergangenen zwei Jahrzehnten in den Alltag eingezogen sind und zuletzt durch die Oled-Technik Konkurrenz bekommen haben, die ebenfalls auf Komponentengemischen basiert.<figure><img src="https://media.graphcms.com/x5GLRnIWSnWu33W8gMcD"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Erst das Zusammenspiel vieler Komponenten ermöglicht Flüssigkristalldisplays (LCD, links)4) und die Aufnahme des Blutverdünners Pradaxa im Magen-Darm-Trakt (rechts).5)</figcaption></figure>
Ein Beispiel aus der pharmazeutischen Industrie ist der Arzneistoff Pradaxa, der mit einem Umsatz von 1,5 Milliarden Euro im Jahr 2017 zu den wichtigsten Gerinnungshemmern auf dem Markt gehört. Damit er sich oral verabreichen lässt, musste der Hersteller Boehringer-Ingelheim die Bioverfügbarkeit des aktiven Inhaltsstoffs Dabigatran erhöhen. Dazu wandelte er diesen Stoff in ein Vorläufermolekül, das Prodrug um, genauer in das Methansulfonatsalz eines Etexilat-Derivats. Zudem war eine ungewöhnliche Tablettenzusammensetzung nötig (Abbildung 1): Ein Kern aus Weinsäure schafft die säurehaltige Umgebung für eine optimale Resorption.5)<h2>Stufe 2: Dynamische (makro)molekulare Netzwerke</h2>„Die Zeit ist gekommen, dass wir Komplexität begrüßen – auch wenn jeder sie anders definiert – und uns vermehrt dem Studium komplexer Mischungen aus wechselwirkenden Molekülen widmen.“6) – das schrieb der Nobelpreisträger J. Fraser Stoddart im Jahr 2012.Statt um das Zusammenspiel physikalischer Prinzipien geht es in Stufe zwei dieses Artikels um chemische Reaktionsnetzwerke. Die einzelnen Komponenten sind also durch reversible oder irreversible Reaktionen miteinander verbunden.Aufgrund der wechselseitigen Einflüsse der Substanzen in einem molekularen Netzwerk passiert oft Unerwartetes, insbesondere was die Anpassung des Netzwerks an äußere Reize angeht. Als Beispiel dient ein System aus vier Orthoestern und zwei Alkoholen, das wir untersucht haben (Abbildung 2a).7) In Gegenwart katalytischer Mengen Säure tauschen die vier Orthoester (1) bis (4) schnell und reversibel die beiden Alkohole 2-Methoxyethanol (ME) und Isopropanol (iPrOH) aus, und es stellt sich ein statistisches Gemisch ein. Wird nun ein Natriumsalz als externer Reiz zugefügt, wäre nach dem Prinzip von LeChatelier zu erwarten, dass das Molekül (4) hochreguliert wird, da es eine Art Bindungstasche für Natriumionen aufweist. Wie die Dicke der schwarzen Linien in Abbildung 2a andeutet, ist jedoch das Gegenteil der Fall: Der Orthoester (2) wird bevorzugt gebildet, obwohl er aufgrund der beiden großen Isopropylgruppen sterisch überfrachtet ist.<figure><img src="https://media.graphcms.com/6hobdK0TU6OFhOwyoqUY"><figcaption><label>Abb. 2: </label>a) Überraschendes Verhalten eines frustrierten dynamischen Netzwerks aus Orthoestern und Alkoholen in Gegenwart von Natriumionen sowie b) verwandte Beziehungen in Nahrungsnetzwerken. Nach Ref. 7 mit Genehmigung der Royal Society of Chemistry; Illustrationen: Selina Hollstein</figcaption></figure>
Die Netzwerkbeziehungen grafisch zu analysieren hilft dabei, dieses scheinbar paradoxe Ergebnis zu verstehen: Titrationsexperimente deuten nämlich darauf hin, dass drei Äquivalente ME ideal wären, um die Natriumionen im relativ unpolaren Lösungsmittel Chloroform zu stabilisieren. Dies würde jedoch bedeuten, dass der extrem gespannte Orthoester (1) als Gegenspieler von 3×ME entstehen müsste. Der Würfel ist so aufgebaut, dass Agonisten auf gegenüberliegenden Ecken liegen.Das System nutzt also die zweitbeste Lösung: Das eingerahmte Alkoholgemisch stabilisiert das Natriumion relativ gut, und der agonistische Orthoester (2) ist immerhin nur leicht gespannt. Physiker bezeichnen derartige Systeme als „frustriert“, und eine Analogie zur Biologie drängt sich auf: In vielen ökologischen Netzwerken (Abbildung 2b) führen agonistische Beziehungen zu scheinbar paradoxen Populationsveränderungen.Es wird sich zeigen, ob es konkrete Anwendungen gibt, für die sich dynamische Gleichgewichtsmischungen besser eignen als jedes denkbare isolierte Molekül oder Polymer. Das wahrscheinlich größte Potenzial für solche Anwendungen gibt es in der molekularen Sensorik sowie in der Entwicklung neuer Materialien und Pharmazeutika. Die Gruppe von Bode beispielsweise hat ein dynamisches Netzwerk aus 860 Bullvalenisomeren genutzt, um Zucker zu identifizieren,8) und adaptive dynamische Orthoesternetzwerke eignen sich, um selektive Kationenrezeptoren zu ermitteln.9)Zudem gibt es Ansätze, computer- und robotikgestützt nach neuen porösen iminbasierten Materialien zu suchen,10) und hinter dem Schlagwort „dynamisch kombinatorische Chemie“ steckt die Idee, komplexe Netzwerke zu nutzen, um Inhibitoren biologischer Rezeptoren zu identifizieren.11)<h2>Stufe 3: Zustände fern vom Gleichgewicht</h2>Die Emergenz (lat. emergere: Auftauchen, Herauskommen, Emporsteigen) ist die Herausbildung von neuen Eigenschaften oder Strukturen eines Systems infolge des Zusammenspiels seiner Elemente. Dabei lassen sich die emergenten Eigenschaften des Systems nicht – oder jedenfalls nicht offensichtlich – auf Eigenschaften der Elemente zurückführen, die diese isoliert aufweisen – so steht es in Wikipedia.Emergentes Verhalten ist in der Natur allgegenwärtig, und zwar sowohl auf makroskopischer als auch auf mikro- und nanoskopischer Ebene. Dabei lassen sich beispielsweise oszillierende Systeme auf der Meterskala wie Räuber-Beute-Zyklen (Abbildung 3, links oben) durch dieselbe Mathematik beschreiben wie deren Analoga auf der Nanometerskala, etwa oszillierende Proteine, auf denen der Tag-Nacht-Rhythmus basiert.12) Was künstliche oszillierende Systeme angeht, ist die anorganische Belousov-Zhabotinsky-Reaktion, die sich wunderbar für chemische Schauversuche eignet, immer noch das Maß aller Dinge.13) Umso eindrucksvoller ist das rein organische, oszillierende System, das die Arbeitsgruppe um Whitesides entwickelt hat. Es basiert auf den drei einfachen Ausgangsstoffen (5) bis (7) (Abbildung 3, links unten).14)<figure><img src="https://media.graphcms.com/01juTTWSkWAC9AuRWoom"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Emergentes Verhalten in Natur (jeweils oben) und Labor (jeweils unten). Links: Oszillation, mittig: Selbstreplikation, rechts: dissipative Selbstassemblierung. Nach Ref. 14, 16, 17 mit Genehmigung von Springer Nature und Science AAAS; Illustrationen: Selina Hollstein</figcaption></figure>
Die Fähigkeit zur Fortpflanzung ist eine Grundbedingung des Lebens, die auf molekularer Ebene durch die DNA (Abbildung 3, Mitte oben) und deren Einbettung in Reaktionsnetzwerke gewährleistet wird. In den letzten Jahren lieferte vor allem die Gruppe um Otto Arbeiten zu künstlichen selbstreplizierenden Systemen.15) Die in Abbildung 3, Mitte unten, gezeigten, mit Peptidketten funktionalisierten Dithiole (8a,b) zum Beispiel oxidieren langsam zu cyclischen Oligomeren, von denen sich nur das Hexamer exponentiell vervielfältigt, indem seine Ketten etwa mit dem Magnetrührer zerstückelt werden und es supramolekulare Stapel bildet. Wie bei der Evolution von Lebewesen entstehen bei diesem System nach einer Weile unterschiedliche selbstreplizierende Subspezies, die entweder reich an (8a) oder (8b) sind.16)Neben der spontanen Zusammenlagerung molekularer Untereinheiten zu hochgeordneten Strukturen wie in Viren gibt es in der Natur auch selbstassemblierte Systeme, die nur durch ständigen Verbrauch eines chemischen Treibstoffs Bestand haben. Hierzu gehören die Mikrotubuli (Abbildung 3, rechts oben), die man sich als Autobahnen der Zelle vorstellen kann; allerdings mit dem Unterschied, dass die Gegenwart des Treibstoffs (hier Guanosintriphosphat) darüber entscheidet, ob die Straße zum Ziel führt oder im Nirgendwo endet. Ähnliche stationäre Zustände sind inzwischen in chemischen Labors realisiert worden, mit künstlichen Energiequellen wie dem Alkylierungsreagenz Dimethylsulfat (Abbildung 3, rechts unten).17) Erste Arbeiten deuten darauf hin, dass dieses Konzept zu einer neuen Generation von Materialien führen wird, die sich an ihre Umgebung anpassen und sich nach vorgegebener Zeit auflösen.18,19)<h2>Forschung zur Entstehung des Lebens</h2>Angetrieben von technischen Entwicklungen wie der UPLC-MS/MS und begleitet von Journalneugründungen, etwa ChemSystemsChem,20) ist davon auszugehen, dass sich in der Akademia der Trend vom Molekül zum System fortsetzen wird. Die chemische Industrie hofft, durch künstliche Intelligenz die Beziehung zwischen der Zusammensetzung von Mischungen und deren Funktion besser zu verstehen oder diese zumindest schneller optimieren zu können.Vielleicht der faszinierendste Gegenstand der Systemchemie ist jedoch der Ursprung des Lebens. Immer mehr Arbeitsgruppen gehen der Frage nach, unter welchen Bedingungen unbelebte Materie in (Makro-)Moleküle übergegangen ist, die sich vervielfältigen, sich von ihrer Umgebung abgrenzen und chemische Energie umsetzen.21,22)<h2>Quergelesen</h2>Die Eigenschaften einer Mischung von Molekülen machen sie häufig erst anwendungstauglich, etwa in Flüssigkristalldisplays.Dynamische Netzwerke aus Molekülen eignen sich beispielsweise für molekulare Sensorik oder für neue Medikamente und Materialien.In emergenten Systemen aus peptidfunktionalisierten Dithiolen entstehen selbstreplizierende Subspezies.<h2>Der Autor</h2>Max von Delius, Jahrgang 1982, ist seit 2016 Professor an der Universität Ulm. Nach der Promotion von 2007 bis 2010 in Edinburgh und einem Postdoc-Aufenthalt in Toronto von 2011 bis 2012 kehrte er als Emmy-Noether-Nachwuchsgruppenleiter nach Deutschland zurück. Seine Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit komplexen chemischen Netzwerken, supramolekularen Architekturen und der Synthese organischer Funktionsmaterialen. Seit 2019 fördert ein ERC Starting Grant seine Forschung zu Orthoester- und Phosphodiesternetzwerken. Die Illustrationen für diesen Beitrag erstellte seine Doktorandin Selina Hollstein. <a href="mailto:max.vondelius@uni-ulm.de">max.vondelius@uni-ulm.de</a><div><img src="https://media.graphcms.com/sINdgU0QUCdWRkIZx1Sk">

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1 J.-M. Lehn, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2836</li><li>
2 M. Kindermann, I. Stahl, M. Reimold, W. M. Pankau, G. von Kiedrowksi, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6750</li><li>
3 A. Kreimeyer, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 147</li><li>
4 M. Junge, U. Patwal, P. Kirsch, US 2019/0016955 A1</li><li>
5 G. B. E. Radtke, US 2013/0251811 A1</li><li>
6 J. F. Stoddart, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12902</li><li>
7 R.-C. Brachvogel, M. von Delius, Chem. Sci. 2015, 6, 1399</li><li>
8 J. F. Teichert, D. Mazunin, J. W. Bode, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11314</li><li>
9 O. Shyshov, R. Brachvogel, T. Bachmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 776</li><li>
10 R. L. Greenaway, V. Santolini, M. J. Bennison et al., Nat. Commun. 2018, 9, 2849</li><li>
11 M. Mondal, N. Radeva, H. Fanlo-Virgós et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9422</li><li>
12 M. Mitchell, Complexity: A Guided Tour, Oxford University Press, Oxford, 2011</li><li>
13 H. W. H. van Roekel, B. J. H. M. Rosier, L. H. H. Meijer et al., Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 7465</li><li>
14 S. N. Semenov, L. J. Kraft, A. Ainla et al., Nature 2016, 537, 656</li><li>
15 H. Duim, S. Otto, Beilstein J. Org. Chem. 2017, 13, 1189</li><li>
16 J. W. Sadownik, E. Mattia, P. S. Nowak, S. Otto, Nat. Chem. 2016, 8, 264</li><li>
17 J. Boekhoven, W. E. Hendriksen, G. J. M. Koper, R. Eelkema, J. van Esch, Science 2015, 349, 1075</li><li>
18 M. Tena-Solsona, B. Rieß, R. K. Grötsch et al., Nat. Commun. 2017, 8, 15895</li><li>
19 R. Merindol, A. Walther, Chem. Soc. Rev. 2017, 46, 5588</li><li>
20 G. Heydenrych, W. Huck, L. Jullien, ChemSystemsChem, doi: 10.1002/syst.201800001</li><li>
21 J. W. Szostak, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11037</li><li>
22 C. Richert, Nat. Comm. 2018, 9, 5177</li></ul>

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