Leitartikel

Ob den Gründungsmitgliedern der Deutschen Chemischen Gesellschaft im Jahr 1867 schon bewusst war, dass in eben diesem Jahrzehnt der Siegeszug ihrer noch jungen Wissenschaft in der Industrie begonnen hatte? In Barmen war es Friedrich Bayer, der 1863 die Fundamente für ein Weltunternehmen legte. Im gleichen Jahr nahm die Theerfarbenfabrik Meister, Lucius &amp; Co ihren Betrieb auf, aus der Hoechst hervorging. In Ludwigshafen machte Friedrich Engelhorn 1865 seinen unternehmerischen Traum wahr und eröffnete die Badische Anilin- und Sodafabrik. Bayer, Hoechst, BASF – sie zählten zu den innovativsten Start-ups ihrer Epoche. Visionäre Unternehmerpersönlichkeiten hatten sie gegründet mit einem klaren Ziel: Neue wissenschaftliche Erkenntnisse in massentaugliche Produkte mit bisher nicht gekannten Eigenschaften zu verwandeln.50 Jahre später hatten sich die Start-ups zu den weltweit führenden Firmen ihrer Branche entwickelt, machten Umsätze in Millionenhöhe und beschäftigten Tausende von Mitarbeitern. Die führenden Manager der Schlüsselindustrie waren tief in Gesellschaft, Politik und öffentliches Leben eingebunden. Auf der ganzen Welt begehrte Produkte ihrer Fabriken ermöglichten völlig neue Anwendungen. Kaum eine sensationelle Erfindung, die ohne die Mitwirkung der Chemie ihren Weg in den Blick eines staunenden Publikums gefunden hätte. Telefon, Automobil, Flugzeug, Radio – keines dieser neuen Wunderdinge kam ohne Chemie aus.Rasch hatte sich aber auch die Janusköpfigkeit der Industrie gezeigt. Ihre Produkte machten das Leben leichter oder sicherten überhaupt das Überleben vieler Menschen wie im Fall der bahnbrechenden Ammoniaksynthese, die ausreichende Düngerversorgung der Landwirtschaft ermöglichte. Medikamente aus chemischer Forschung besiegten Krankheiten, Alltagsgegenstände wie Kleidung waren bunter und haltbarer geworden. Chemie hatte aber auch Anteil daran, Leben zu zerstören. So steigerte die Ammoniaksynthese nicht nur die Erträge der Landwirtschaft, sondern verlängerte auch den Ersten Weltkrieg, weil deutschen Soldaten nunmehr ausreichend Munition zur Verfügung stand. Der Einsatz chemisch entwickelter Giftgase hatte solch entsetzliche Folgen, dass diese Waffen fortan geächtet wurden.In langen Zeiträumen zu denken, heißt geschichtlich zu denken und sich dabei der eigenen Geschichte bewusst zu sein, insbesondere wenn diese nicht nur Licht, sondern auch dunkle Seiten, Brüche und Widersprüche aufweist. Das schließt auch die unheilvolle Verstrickung der IG Farben in das nationalsozialistische Regime ein. Die deutsche chemische Industrie hat diese Geschichte schon früh – wenn auch nicht immer ganz ohne gesellschaftlichen Druck – erforscht und transparent gemacht.Während der intensivsten Phase der Umweltschutzdebatte in den 1970er und 1980er Jahren stand kaum eine andere Branche so im Kreuzfeuer wie die Chemie. Betriebliche Unglücke in und außerhalb Europas hatten das Bild der Chemieindustrie als hochgefährliche und deshalb staatlich eng zu regulierende Branche geprägt. Die Branche hat daraus gelernt: Es gibt keine chemische Innovation ohne gesellschaftliche Diskussion. Verweise auf Komplexität helfen nicht weiter; die Diskussion fordert Verantwortungsbewusstsein, Offenheit und Transparenz.Dafür braucht die Branche einen langen Atem. Das hat sie in ihrer Geschichte vom Start-up zur global tätigen Branche gelernt. Denn von der Idee bis zu ihrer Umsetzung in einen geschäftlichen Erfolg muss viel investiert werden, und es können ein, zwei Jahrzehnte vergehen. Und an jedem Tag dieser vielen Jahre muss jedes Unternehmen Akzeptanz und Vertrauen neu gewinnen und rechtfertigen.Michael Grabicki, Autor und ehemaliger Leiter BASF Media Relations<div><img src="https://media.graphcms.com/GxFon62VRWDsBHoQNtMs">

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Meinungsbeitrag

Der eigenen Geschichte bewusst

Ob den Gründungsmitgliedern der Deutschen Chemischen Gesellschaft im Jahr 1867 schon bewusst war, dass in eben diesem Jahrzehnt der Siegeszug ihrer noch jungen Wissenschaft in der Industrie begonnen hatte? In Barmen war es Friedrich Bayer, der 1863 die Fundamente für ein Weltunternehmen legte. Im...

Wissenschaft & Forschung

Prof.Dr.

Mehrstufensynthesen gelingen unter milden Reaktionsbedingungen, in hohen Raum-Zeit-Ausbeuten und mit hervorragender Stereoselektivität, wenn enzymatisch und metallisch katalysierte Reaktionen kombiniert werden. Allerdings sind beide Systeme schwierig zu verbinden, da Metalle Enzyme deaktivieren können. Funktionieren kann es, wenn beide Katalysatoren in getrennten Reaktionsräumen arbeiten.
Multikatalysatorkaskaden würden den Lösungsmittelbedarf minimieren und, da die Aufarbeitung von Zwischenstufen entfällt, Abfall reduzieren.1) Zwar gibt es Beispiele für solche Eintopfsynthesen mit kompatiblen chemo- und biokatalytischen Schritten,1) aber es gibt auch oft Probleme wegen der Inkompatibilität der Katalysatoren und ihrer Reaktionen. Kaskadenartige Reaktionen können in solchen Fällen kaum ablaufen.Ein Lösungsansatz, um inkompatible chemo- und biokatalytische Reaktionen zu kombinieren, ist die Kompartimentierung: Dabei werden die Reaktionsräume der beteiligten Reaktionen in einem Reaktor voneinander getrennt. Eine solche Separierung gelingt etwa mit Membranen. Drei Beispiele zeigen, wie sich die Trennung für verschiedene chemokatalytische und enzymatische Reaktionstypen realisieren lässt.<h2>Kompartimentierung mit PDMS-Membranen oder -Hülsen</h2>Polydimethylsiloxan(PDMS)-Membranen sind durchlässig für hydrophobe Verbindungen und somit für typische organische Zwischenprodukte. Wasserlösliche Komponenten dagegen durchdringen die Membran nicht, was eine Trennung von Biokatalysatoren und Kofaktoren auf der einen und wasserlöslichen Chemokatalysatoren auf der anderen Seite ermöglicht. Auf solchen PDMS-Membranen basierende Hülsen wurden ursprünglich von der Gruppe um Bowden für die Verknüpfung wasserempfindlicher metallorganischer Reaktionen mit chemokatalytischen in Wasser eingesetzt.2)Erstmals in der Biokatalyse nutzte dieses Konzept zur Kompartimentierung die Gruppe um Gröger für eine chemoenzymatische Mehrstufensynthese und kombinierte eine Wacker-Oxidation mit einer anschließenden biokatalytischen Reduktion (Abbildung 1).3) Im Inneren dieser PDMS-Hülsen findet die Wacker-Oxidation von Styrol zu Acetophenon statt, während außen durch die Enzymreaktion das Acetophenon reduziert wird, das durch die PDMS-Membran diffundiert (Abbildung 1).<figure><img src="https://media.graphcms.com/UVn0uMo9QOKrOJVvZSCZ"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Konzept der Kombination von Wacker-Oxidation und enzymatischer Reduktion unter Kompartimentierung der Chemo- und Biokatalysatoren (LK-ADH: Alkoholdehydrogenase aus L. kefir; IPA: Isopropanol).3)</figcaption></figure>
Da die bei der Wacker-Oxidation beteiligten Kupferionen das Enzym deaktivieren, liefert dieser Zweistufenprozess ohne Kompartimentierung kaum Umsatz. In der Eintopfsynthese mit den PDMS-Hülsen dagegen entsteht das gewünschte Phenylethanon-1-ol mit 85 Prozent Ausbeute, bezogen auf die Umwandlung von Styrol zum Alkohol (R)-(3) und 99 Prozent Enantiomerenüberschuss.3) Das Verfahren eignet sich für die Umwandlung vieler substituierter Styrole, wobei die Phenylethan-1-ole mit bis zu 91 Prozent Ausbeute entstehen; die Enantiomerenüberschüsse liegen zwischen 98 und 99 Prozent. Zudem lässt sich die innere wässrige Phase mit dem teuren Palladiumsalz über 16 Reaktionszyklen wiederverwenden, ohne dass die Aktivität sinkt.Dieses Verfahrensprinzip produziert chirale Amine, wenn die Wacker-Oxidation mit einer enzymatischen Transaminierung kombiniert wird. Auch hier erfolgen beide Teilreaktionen in den durch eine PDMS-Hülse getrennten Reaktionsräumen in einer Eintopfsynthese.4) Die Gruppe um Greany und Micklefield nutzte das Prinzip, um eine enzymatische Halogenierung mit palladiumkatalysierten Kreuzkupplungen zu kombinieren.5) Die Gruppe um Mihovilovic verknüpfte auf diese Weise eine goldkatalysierte Umwandlung von Alkinen in Ketone mit deren Reduktion via Alkoholdehydrogenase zum entsprechenden Alkohol.6)<h2>Enzyme in Polyvinylakohol einschließen</h2>Eine Alternative ist, die Enzyme in wässriger Reaktionsumgebung in ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol(PVA/PEG)-Kryogel einzuschließen.7,8) Damit wurde bereits eine enzymatische Decarboxylierung in Puffer von einer Olefinmetathese in organischem Lösemittel getrennt. Die Methode entwickelten ursprünglich Ansorge-Schumacher und Mitarbeiter. Sie ermöglicht, eine Phenolsäuredecarboxylase aus Bacillus subtilis in Kryogelen einzuschließen. Dabei lässt sich das Enzym nach Expression in E. coli aus dem Rohzellextrakt ohne Reinigung mit 39 Prozent Aktivitätsausbeute immobilisieren. Während das Enzym in freier Form oder auf Partikeln – immobilisiert von reinen organischen Lösemitteln – deaktiviert wird, katalysiert das verkapselte Enzym die Decarboxylierung mehrerer biobasierter Hydroxyzimtsäurederivate in Methyl-tert-Butylether (Abbildung 2). Das Enzym ist darüber hinaus auch im Zweiphasensystem aktiv. Während dabei jedoch Zellbestandteile eine effiziente Trennung erschweren, lassen sich die PVA-Partikel unkompliziert abtrennen und mehrfach wiederverwenden (Abbildung 2).<figure><img src="https://media.graphcms.com/9rP6uU4VSsG5FXxiEZ14"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Konzept der Kombination von enzymatischer Decarboxylierung und Olefinmetathese unter Kompartimentierung der Chemo- und Biokatalysatoren (PAD: Phenolsäure-Decarboxylase; MTBE: Methyl-tert-Butylalkohol).6)</figcaption></figure>
Die entstehenden Hydroxystyrolderivate polymerisieren spontan. Dies lässt sich über rasches Weiterreagieren in einer Eintopfreaktion unterbinden. Alle Katalysatoren mit guter Aktivität gegenüber dieser Verbindung sind jedoch nur wenig stabil gegenüber Wasser und Luft, wie ein Screening kommerziell erhältlicher Rutheniumkomplexe in der Olefinmetathese von Hydroxystyrol zeigte. Selbst der stabilste Katalysator liefert maximal 20 Prozent Umsatz. Eine effektive Metathese erfordert daher Reaktionsbedingungen mit geringer Wasseraktivität, wohingegen die Decarboxylase bsPAD in den verwendeten hydrophoben Lösungsmitteln nicht aktiv ist.Mit einer Decarboxylierung in PVA-Kapseln in MTBE lassen sich die Zellextrakte leicht entfernen. Magnesiumsulfat bindet dabei das im organischen Medium gelöste Wasser. Die anschließende Olefinmetathese erfolgte quantitativ mit Ausbeuten von 37 bis 90 Prozent. Hierbei waren die Reaktionsprodukte wegen der reaktiven Dihydroxystilbenderivate zum Teil schwierig zu reinigen. Die Zwei-Schritt-Eintopfreaktion umgeht die Polymerisation der intermediären Reaktionsprodukte und erlaubt, preiswerte biobasierte Ferulsäurederivate in hochwertige Antioxidanzien umzuwandeln. Die Strukturen der entstehenden 4,4’-Dihydroxystilbenderivate ähneln der des natürlichen Antioxidanz Resveratrol und haben teilweise sogar eine höhere Bioaktivität.<h2>Ferritin – ein natürlicher Käfig für Metallkatalysatoren</h2>Bei chemoenzymatischen Reaktionskaskaden ist ein weiteres typisches Problem, dass Proteine den Metallkatalysator desaktivieren. Das gilt vor allem für preiswerte zelluläre Rohextrakte und die damit verbundenen größeren Proteinmengen. Eine Lösung ist, den chemischen Katalysator in eine natürlich vorkommende Proteinhülle wie Ferritin einzubauen.9) Ferritin kommt in Bakterien, Archaeen, Pilzen, Pflanzen, Insekten und Wirbeltieren vor. Natürlicherweise speichert dieses Proteingerüst Eisen in der Zelle und trägt damit maßgeblich dazu bei, das Gleichgewicht der physiologischen Körperfunktionen zu erhalten. Ein solches Ferritingerüst wurde in Pyrococcus furiosus gefunden, einem hyperthermophilen Bakterium.10) Eine Besonderheit dieses Proteins ist seine Stabilität vor allem gegenüber Hitze. Diese Eigenschaft macht das Pyrococcus-furiosus-Ferritin (PfFerritin) besonders interessant für die chemische Katalyse.Wird metallisches Nanopalladium in den Kern des PfFerritin-Käfigs eingeschlossen, entsteht ein nanostrukturierter Hybridkatalysator, der sich für hochspezifische Alkoholoxidationen bei höheren Temperaturen (etwa 80 °C) in Wasser eignet (Abbildung 3, S. 987): Er katalysiert die Oxidation von benzylischen, allylischen und alkanischen Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen, wobei weder Neben- noch Überoxidationsprodukte entstehen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/ZyxkfbPsQlyIe2wkz6V3"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Wird nanometallisches Palladium in den Kern des hyperthermophilen Ferritinkäfigs eingeschlossen, entsteht ein nanostrukturierter Hybridkatalysator, der sich für hochspezifische aerobe Alkoholoxidationen in Wasser eignet.9) (Apo-Ferritin: die Form des Ferritins, die keine Metallionen enthält.)</figcaption></figure>
Werden zwei verschiedene organometallische Komplexe auf der inneren Oberfläche des PfFerritins immobilisiert, entwickelt sich ein künstliches Proteinkompartiment.11) Hierbei wurde sowohl der organometallische IrCp*-Komplex als auch der Pd(Allyl)-Komplex in einem Proteinkäfig immobilisiert; das Hybrid katalysiert Reaktionen wie die Suzuki-Miyaura-Kupplung und Hydrogenierungen.Diese künstlichen Ferritinkatalysatoren wurden noch nicht mit enzymatischen Reaktionen oder Chemokatalysatoren gekoppelt. Alle Voraussetzungen dafür sind aber realisiert. Somit haben diese Katalysatoren Potenzial für neue Kaskadenreaktionen.<h2>Fazit</h2>Die drei Beispiele zeigen, wie die Kontrolle der Mikroumgebung von Katalysatoren durch Kompartimentierung ermöglicht, unkombinierbare Reaktionen zu verknüpfen. Kompartimentierung ist ein fundamentales Prinzip im Stoffwechsel. Dies betrifft sowohl die bakterielle Zelle mit Cytosol, Periplasma und exakt lokalisierten Multiproteinkomplexen als auch die eukaryotische Zelle mit einem komplexen System spezialisierter Zellorganellen. Bei Multikatalysatorkomplexen treten mit zunehmender Komplexität ähnliche Probleme auf wie im biologischen Stoffwechsel. Die Kompartimentierung wird mit zunehmender Unvereinbarkeit der Katalysatoren daher immer wichtiger werden.<h2>Quergelesen</h2>Reaktionsräume von Enzymen und Metallkomplexen lassen sich durch Membranen oder durch Einkapseln eines Bestandteils in Kryogelen oder Proteinkäfigen trennen.Nachdem ein Substrat mit dem Katalysator im gleichen Medium reagiert hat, gelangt das Produkt in die andere Phase, in der es mit dem zweiten Katalysator reagiert.Kompartimentierung ist ein Prinzip im biologischen Stoffwechsel. Bei Multikatalysatorkomplexen treten mit zunehmender Komplexizität ähnliche Probleme auf wie dort, Kompartimentierung wird daher immer wichtiger werden.<h2>Vitakasten</h2>Sandy Schmidt studierte in Greifswald Biochemie und promovierte dort im Jahr 2015. Nach einem Postdoc-Aufenthalt bei Frank Hollmann an der TU Delft arbeitet sie nun an ihrer Habilitation an der TU Graz.<div><img src="https://media.graphcms.com/A8CzsZosQjux8ntvZhOa">

</div>Harald Gröger studierte Chemie an den Universitäten Erlangen-Nürnberg und Oldenburg und promovierte im Jahr 1997. Nach einem Postdoc-Aufenthalt an der Universität Tokio war er von 1998 bis 2001 bei SKW Trostberg und nach dem Zusammenschluss mit Degussa-Hüls von 2001 bis 2006 bei Degussa tätig. Im Jahr 2006 nahm er einen Ruf an die Universität Erlangen-Nürnberg an, seit 2011 ist er W3-Professor für organische Chemie an der Universität Bielefeld.<div><img src="https://media.graphcms.com/sTg5RQySUS5HiPR4fF1A">

</div>Robert Kourist studierte Biochemie an der Universität Greifswald und promovierte dort im Jahr 2008 bei Uwe Bornscheuer zur enzymatischen Synthese optisch reiner tertiärer Alkohole. Nach einem Postdoc-Aufenthalt an der Keio-Universität in Japan und einer Berufung als Juniorprofessur an die Universität Bochum folgte er im Jahr 2016 einem Ruf auf die ordentliche Professur für Molekulare Biotechnologie an der TU Graz.<div><img src="https://media.graphcms.com/Nsc5Eo2lRtiPOineK55D">

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<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 Übersichtsbeiträge zur Kombination von Chemo- und Biokatalyse in Eintopf-Prozessen: a) H. Gröger, W. Hummel, Curr. Opin. Chem. Biol. 2014, 19, 171–179; b) H. Gröger in: Cooperative Catalysis (Hrsg.: R. Peters), Wiley-VCH, Weinheim, 2015, Kapitel 11, 325–349.</li><li>
2 a) M. T. Mwangi, M. B. Runge, K. M. Hoak, M. D. Schulz, N. B. Bowden, Chem. Eur. J. 2008, 14, 6780–6788; b) M. B. Runge, M. T. Mwangi, A. L. Miller, M. Perring, N. B. Bowden, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 935–939; c) A. L. Miller, N. B. Bowden, J. Org. Chem. 2009, 74, 4834–4840.</li><li>
3 H. Sato, W. Hummel, H. Gröger, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4488–4492.</li><li>
4 F. Uthoff, H. Sato, H. Gröger, ChemCatChem 2017, im Druck.</li><li>
5 J. Latham, J.-M. Henry, H. H. Sharif et al., Nat. Commun. 2016, 5, 11873.</li><li>
6 M. Mihovilovic, Vortrag bei der Tagung Biocat2016, Hamburg, 2016.</li><li>
7 T. Hischer, S. Steinsiek, M. B. Ansorge-Schumacher, Biocatal. Biotransform. 2009, 24, 437–442.</li><li>
8 Á. Gómez-Baraibar, D. Reichert, C. Mügge et al., Angew. Chem.-Int. Ed. 2016, 55, 14823–14827.</li><li>
9 S. Kanbak-Aksu, M. Nahid Hasan, W. R. Hagen et al., Chem. Commun. 2012, 48, 5745–5747.</li><li>
10 J. Tatur, P.-L. Hagedoorn, M. L. Overeijnder, W. R. Hagen, Extremophiles 2006, 10, 139–148.</li><li>
11 B. Maity, K. Fukumori, S. Abe, T. Ueno, Chem. Commun. 2016, 52, 5463–5466.</li></ul>

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Der eigenen Geschichte bewusst

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