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Meilensteine der Chemie

Vor 200 Jahren (1819)Regel von Dulong und PetitDie französischen Naturforscher Louis Pierre Dulong (1785 – 1838) und Alexis Thérèse Petit (1791 – 1820) finden bei ihren Experimenten heraus: Bei Feststoffen ist das Produkt aus spezifischer Wärmekapazität und Atommasse im Mittel ein Wert von 6,2 ca...

Ihr Arbeitgeber gab die Entwicklung virenhemmender Medikamente auf. Die Chemikerin Helga Rübsamen-Schaeff hielt daran fest und gründete das Unternehmen Aicuris, Anti-infective Cures. Nun hat sie den Zukunftspreis des Bundespräsidenten erhalten.
Nachrichten aus der Chemie: Sie waren Leiterin der Antiinfektivaforschung bei Bayer Health Care. Als der Konzern den Bereich im Jahr 2005 geschlossen hat, haben Sie das Unternehmen Aicuris gegründet. Würden Sie das nochmal machen?Helga Rübsamen-Schaeff: Ja, gar keine Frage. Diese Firma zu gründen, aufzubauen und zu führen, war eine enorme Herausforderung, aber es war auch die beste Zeit in meinem beruflichen Leben. Anders als im Großbetrieb konnte ich viel mehr Entscheidungen fällen und viel direkter über das Schicksal einer Substanz in der Entwicklung bestimmen. Das hat mir viel Spaß gemacht.<figure><img src="https://media.graphcms.com/695s4PySa6uRJ6pxBX1A"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Unternehmensgründerin Helga Rübsamen-Schaeff. Foto: Frauke Zbikowski</figcaption></figure>
Was war bei der Gründung so herausfordernd?Als mir gesagt wurde, dass unsere Forschung nicht weitergeführt würde, ich aber Projekte und Mitarbeiter in eine neu zu gründende Firma mitnehmen könne, habe ich gerechnet: Ich wollte die 13 Projekte, an denen wir gerade arbeiteten, weiterführen. Dafür brauchte ich zweistellige Millionenbeträge über mehrere Jahre.Und um die wirklich guten Leute mitzunehmen, musste ich ihnen eine Perspektive bieten.Wie haben Sie Ihre Mitarbeiter überzeugt mitzukommen? Es ist etwas anderes, wenn man bei einem Weltkonzern wie Bayer eine Stelle hat oder bei einem Start-up mit unbekannter Zukunft.Definitiv. Hilfreich war, dass ich mir ein paar Tage Zeit genommen habe zu überlegen: Welche Projekte will ich mitnehmen? Welche Mitarbeiter brauche ich? Wie soll die Firma aussehen? Soll sie Biologie machen oder Chemie, et cetera? Ich musste erst eine Vision entwickeln. Und damit ging ich dann zu den Mitarbeitern.Es sind nicht alle mitgekommen, die ich haben wollte. Als klar war, wer mitgehen würde, haben wir uns einmal die Woche zusammengesetzt und besprochen, was angefallen war, was funktioniert hat und was nicht, was die nächsten Schritte sein würden. Das war hilfreich und hat Vertrauen geschaffen. Umgekehrt hab ich aber auch gesagt: „Wenn in der Firma irgendwas schief läuft, möchte ich es als erste erfahren“. Das ist ein ganz anderes Management als in einem Großkonzern.Welche Perspektive konnten Sie Ihren Mitarbeiter bieten?Sie kennen ja die Ausfallwahrscheinlichkeit bei Medikamentenentwicklung: Sie müssen zehn Substanzen am Menschen testen, damit eine auf den Markt kommt. Ich sagte mir: Wenn eines unserer 13 Projekte es schafft, haben wir gewonnen. Und genau das habe ich auch den Mitarbeitern gesagt: „Wenn ich das Geld nicht finde, um alle Projekte weiter zu entwickeln, machen wir die Ausgründung nicht“. Heute wissen wir, dass wir gewonnen haben, die Firma schreibt schwarze Zahlen. Aber um dahin zu kommen brauchten wir eben viel Geld.Nicht nur Bayer, alle großen Pharmafirmen waren in den Jahren um 2003, 2004 aus der Antibiotikaforschung ausgestiegen. Wie kamen Sie an das Geld?Von der Seite der Großen hatte ich nichts zu erwarten. Ich habe nach Geldgebern gesucht, die langfristig orientiert sind.Gab es dafür Risikokapital?Venture-Kapital-Geber haben immer gefragt: „Welche ein oder zwei von den 13 Projekten sollen wir finanzieren?“ Das ist aber der falsche Ansatz, wenn keins der Projekte am Menschen getestet ist und Sie gar nicht wissen, welches das Eine unter den Zehn ist, das es zum Markt schaffen kann. Eine Pharmafirma, die Sie so finanzieren wollen, ist schon beim Start zu 90 Prozent gescheitert.Und dann?Hatte ich Glück: Ich hörte in den Nachrichten, dass die Strüngmann-Brüder den Generikahersteller Hexal an Novartis verkauft hatten. Ich kannte die Strüngmanns aus meiner Zeit am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt. Am nächsten Tag habe ich angerufen und gesagt: „Wissen Sie eigentlich, dass Bayer die Infektionssparte abgeben will, wären Sie interessiert?“. Kurzes Schweigen, dann kam ein „Ja“. Und so kam es, dass wir innerhalb weniger Monate den Ausgründungsvertrag fertig hatten.Sie waren die erste, die die Strüngmann-Brüder unterstützt haben?Ja. Thomas Strüngmann – er ist Kaufmann – hat mir anfangs gesagt, „Frau Rübsamen, eigentlich sind Sie zu früh, mein Bruder und ich haben noch gar nicht entschieden, was wir machen wollen.“ Ich habe geantwortet: „Aber ich brauche das Geld jetzt.“Investitionen in Pharma sind immer riskant. Was hat die Strüngmann-Brüder bewogen, Geld für Ihr Unternehmen zu geben?Ich glaube, es war die Perspektive, in etwas zu investieren, das innovative Pharmaforschung ist und Menschen retten kann. Und dass meine Mannschaft und ich so überzeugt waren von dem, was wir taten. Das war wichtig. Thomas Strüngmann sagt ja immer: „Ich investiere in den Menschen und nicht in Projekte“.Sie hatten bis zur Unternehmensgründung keine Erfahrung mit klinischer Entwicklung. Was hat Ihnen den Übergang von der Forschungsabteilung zu einem Pharmaunternehmen erleichtert?Wir waren Forscher; ich wusste nicht, was es bedeutet, ein Molekül unter GMP, good manufacturing practice, herzustellen und klinisch zu prüfen. Das mussten wir erst lernen. Ich habe glücklicherweise durchsetzen können, dass Bayer noch anderthalb Jahre für uns arbeiten musste, wir aber dafür zahlten. Damit blieben die Teams zusammen, wir haben eng zusammengearbeitet.Und nach den eineinhalb Jahren?Da stand das Unternehmen. Über Headhunter hatte ich erfahrene Leute aus anderen Firmen geholt und meine Mitarbeiter und ich hatten uns intensiv weitergebildet. So konnten wir selbst Aufträge vergeben und kontrollieren.Haben Sie in den zwölf Jahren, in denen Sie Aicuris geleitet haben, auch mal überlegt aufzugeben?Nein, überhaupt nicht. Ich war mit viel Herzblut bei der Sache. Es gab aber auch schwierige Situationen, in denen musste ich als Firmenchefin ganz alleine entscheiden.Welche Situationen waren das?Als wir mit unserem Wirkstoff Letermovir gegen das Cytomegalievirus, CMV, die Phase eins der klinischen Entwicklung abgeschlossen hatten, wussten wir: Der ist gut verträglich.Den höchsten Bedarf für ein Medikament gegen das CMV haben Knochenmarkstransplantierte. Das sind Patienten mit Krebs des blutbildenden Systems, für die Spenderknochenmark die letzte Hoffnung ist. Und das braucht seine Zeit, um anzuwachsen, üblicherweise 100 Tage. So lange dauert es dann auch, um wieder ein eigenes Immunsystem zu entwickeln. Wenn aber die Patienten Träger des Cytomegalievirus sind, kann das Virus in dieser Zeit ausbrechen, und das ist für die Patienten lebensgefährlich. Es sind zwar Medikamente auf dem Markt, aber die sind knochenmarkstoxisch, man kann sie also nicht als Prophylaxe nach der Knochenmarkstransplantation einsetzen. Und weil bei Knochenmarktransplantierten der medizinische Bedarf so hoch ist, begannen wir gleich eine Studie mit dieser Patientengruppe. Aber das war ein Fehler.Warum?Ich wartete einen Monat, wir bekamen keine Patienten für die Studie; ich wartete einen zweiten Monat, immer noch keine Patienten. Im dritten Monat rief ich ein Treffen mit den Prüfärzten ein und fragte, warum keiner Patienten in unsere Studie eingeschlossen hatte. Einer hat gesagt: „Sie haben die Wirksamkeit bisher nur an Mäusen gezeigt. Ihr Medikament arbeitet nach einem völlig neuen Wirkmechanismus. Wir trauen uns einfach nicht ran.“Was haben die Ärzte stattdessen empfohlen?„Beginnen Sie mit Patienten, die nicht so lebensbedrohlich gefährdet sind, mit Nierentransplantierten. Wenn das Medikament bei ihnen nicht funktioniert, kann man die Dosierung der Immunsuppression variieren und versuchen, das Virus dadurch wieder zu kontrollieren. Zeigen Sie erstmal, dass das Virus bei diesen Patienten beherrschbar ist.“Wie haben Sie reagiert?Ich habe Thomas Strüngmann angerufen, gesagt: „Es tut mir furchtbar leid, wir sind in einer Sackgasse. Ich werde eine neue Studie aufsetzen müssen, das kostet Zeit und Geld“ und gefragt, ob er das mittragen würde. Er sagte: „Entscheiden Sie.“ Das fand ich toll, er hat mir freie Hand gelassen und immer vertraut. Wir haben die Studie mit Nierentransplantierten gemacht, sie war erfolgreich. Und bei der folgenden Studie mit Knochenmarkstransplantierten hatten wir keinerlei Probleme mehr, Patienten zu bekommen, und die Daten waren wie aus dem Lehrbuch – eine dosisabhängige Reduktion des Virus.Was war die zweite schwierige Situation?Die entstand während der ersten Studie mit den Nierentransplantierten. Der gängige Assay, um Viruskonzentration im Blut zu bestimmen, misst die DNA. Unser Medikament ist aber ein Terminasehemmer, kein Polymerasehemmer wie andere Virostatika. Wenn Sie die Terminase hemmen, wird die Virus-DNA nicht richtig gespalten, nicht richtig verpackt und es entstehen keine infektiösen Viren. Sie werden die Virus-DNA aber für eine gewisse Zeit trotzdem messen.Die Laborwerte haben also erstmal keine Aussagekraft.So ist es. Wir hatten die Studie mit Nierenpatienten etabliert, die bereits das Virus reaktiviert hatten. Die allererste Patientin kam an einem Freitag in die Studie und hatte einen enorm hohen Wert der Virus-DNA. Klemens Budde an der Charité in Berlin behandelte sie. Am Samstag stieg der Wert weiter. Ich rief Budde an und sagte: „Der Messwert stimmt sicher, aber er sagt nicht, ob das Virus aktiv ist.“ Er antwortete: „Das verstehe ich und werde mich auf das klinische Bild der Patientin verlassen.“ Am Sonntag war der Wert noch höher.Ich verbrachte das ganze Wochenende am Telefon und musste entscheiden: Trau ich dem Medikament, verlasse ich mich auf die Erfahrung des Arztes oder breche ich die Studie ab?Sie haben die Studie nicht abgebrochen.Nein. Aber wenn einer von uns, der behandelnde Arzt, die verantwortliche Medizinerin in unserem Unternehmen oder ich, die Nerven verloren hätte, gäbe es das Medikament heute nicht. Wie ich erwartet hatte, sank der Wert nach einer Woche, und die Patientin wurde aus der Klinik entlassen. Ihr ging es inzwischen hervorragend. Vorher war sie sehr schwach, am Tag nach der Entlassung holte sie ihr Enkelkind vom Kindergarten ab.Sie haben das Medikament gegen CMV dann lizenziert, und zwar an das US-amerikanische Pharmaunternehmen Merck, Sharp &amp; Dome, MSD. Waren deutsche Unternehmen nicht interessiert?Als wir die Studie mit Knochenmarktransplantierten fertig hatten, haben viele große Firmen bei uns angeklopft. Die deutsche Merck war darunter, aber für die hätte es bedeutet, mit der Infektiologie ein neues Arbeitsgebiet aufzumachen. Wir haben mit allen größeren Firmen gesprochen. Zum Schluss gab es drei, die sich sehr intensiv um uns bemüht haben, MSD war eine davon. An dem Tag, an dem ich den Vertrag mit MSD unterschrieben habe, bekam ich sogar noch ein anderes Angebot. Aber das hätte wesentlich attraktiver sein müssen, damit ich nach den Vertragsverhandlungen mit MSD gesagt hätte „Wir verhandeln nochmal neu“.Für ein kleines Unternehmen wie Ihres geht es offenbar nicht ohne Lizenznehmer. Warum?Die amerikanische Zulassungsbehörde, die Food and Drug Agency, FDA, verlangt eigentlich zwei Phase-3-Studien für eine Marktzulassung. Die FDA war jedoch von unseren Ergebnisse so beeindruckt, dass sie uns nach einer umfangreicheren ersten Phase-3-Studie die zweite Phase-3-Studie erlassen und eine Marktzulassung erteilt hätte. Wir hätten aber allein für die erste Phase-3-Studie nochmal zirka 80 Millionen Euro gebraucht. Ich traute uns zu, eine solche Studie durchzuführen. Das diskutierten wir natürlich mit Thomas Strüngmann; seine Bitte war, und das hab ich gut verstanden, eine größere Firma als Lizenznehmer zu suchen. Ich glaube, dass ein Pharmakonzern wie MSD bei uns einsteigen wollte, war für ihn als Investor eine wichtige Bestätigung.Welche Erfahrung gibt es mit dem Medikament ein Jahr nach der Zulassung?Die Nachfrage ist sehr hoch. Das liegt natürlich daran, dass es kein anderes Medikament gibt, das man nach Knochenmarkstransplantation prophylaktisch einsetzen kann. Bislang sind alle Konkurrenzentwicklungen in dieser Indikation gescheitert. Es liegt aber auch daran, dass die Phase-3-Studie von MSD gezeigt hat, dass die mit Letermovir behandelten Patienten einen Überlebensvorteil hatten. Inzwischen haben sich Kliniken positiv über ihre Erfahrungen mit Letermovir geäußert, und das werden sie in den nächsten Monaten publizieren.Aicuris ist eine Erfolgsgeschichte. Gibt es so etwas wie einen Schlüssel zum Erfolg?Ja. Wir haben uns sehr genau überlegt, wie das Targetprofil für ein Medikament gegen CMV, aber auch für unsere anderen Medikamente aussehen muss. Alle Medikamente gegen CMV auf dem Markt waren Polymerasehemmer. Aber nicht nur das Virus hat Polymerasen, auch der Mensch. Polymerasehemmer sind also potenziell toxisch für alle Zellen, die sich teilen, also auch für Knochenmarkszellen. Deswegen haben die CMV-Substanzen so schwere Nebenwirkungen.Und bis auf einen Wirkstoff sind alle CMV-Substanzen auch Nucleosidanaloga. Diese sind jedoch Prodrugs, also per se nicht aktiv. Die müssen in der Zelle erst von einem viralen Enzym aktiviert werden. Ein Nucleosidanalogon kann eine Zelle, die noch nicht infiziert ist, also gar nicht schützen. Deswegen haben wir intensiv nach einer anderen Achillesferse des Virus gesucht. Wir wollten ein anderes virales Zielmolekül mit neuen chemischen Substanzen angreifen. Diese Mühe müssen Sie sich am Anfang machen. Ein Medikament zu entwickeln, dauert mindestens zwölf Jahre. Wenn Sie so einen langen Weg vor sich haben und machen am Anfang einen Fehler, und sei er noch so klein, fällt der Ihnen irgendwann auf die Füße.Und wie vermeidet man Fehler?Durch konzentrierte und kompromisslose Forschung. Wenn ich mein Experiment ordentlich und gründlich gemacht habe, ein paar Mal wiederholt habe, alle Kontrollen stimmen, und es immer wieder etwas sagt, was mir nicht gefällt: Dann will die Natur mir was erzählen, dann sollte ich zuhören. Von Justus Liebig stammt der Satz: Auch eine Enttäuschung, wenn sie nur gründlich und endgültig ist, ist ein Schritt vorwärts.Mit Helga Rübsamen-Schaeff sprachen Nachrichten-Chefredakteur Christian Remenyi und -Redakteurin Frauke Zbikowski.<h2>Zur Person</h2>Helga Rübsamen-Schaeff studierte von 1967 bis 1971 Chemie an der Universität Münster und schloss im Jahr 1973 ihre Promotion bei dem Biochemiker Herbert Witzel ab. Danach ging sie an die Cornell-Universität nach New York und forschte dort zwei Jahre bei George Hess. Den Einstieg in die Virusforschung fand sie im Anschluss an der Universität Gießen. Von 1979 bis 1981 leitete sie mit einem Habilitationsstipendium eine selbstständige Arbeitsgruppe am Institut für Humanvirologie an der Universität Köln. Ab 1982 befasste sie sich am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt, einer Einrichtung der medizinischer Forschung, mit dem Aids-Virus, zunächst als Abteilungsleiterin, später als Direktorin. Im Jahr 1996 nahm sie das Angebot an, bei Bayer die Virusforschung zu leiten.Im Jahr 2006 gründete sie ihr eigenes Unternehmen, Aicuris. Für die Entwicklung eines Medikaments gegen das humane Cytomegalievirus verlieh Bundespräsident Frank-Walter Steinmeier ihr und dem Aicuris-Geschäftsführer Holger Zimmermann Ende November 2018 den Deutschen Zukunftspreis.Von 1996 bis 2003 gehörte Rübsamen-Schaeff dem GDCh-Vorstand an, in den Jahren 2000 und 2001 war sie stellvertretende GDCh-Präsidentin; sie ist Ehrenmitglied der GDCh.<div>Nach der Verleihung des Zukunftspreises am 28. November in Berlin: Links die Preisträger Holger Zimmermann und Helga Rübsamen-Schaeff, rechts der Bundespräsident Frank-Walter Steinmeier mit seiner Frau, Elke Büdenbender. <named-content>Foto: Deutscher Zukunftspreis, Bildschoen</named-content><img src="https://media.graphcms.com/qzKjGy3RZyXPsYgxhROh">

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