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Kurioses, Erstaunliches, &Uuml;berraschendes &mdash; was vor 50 Jahren in den &bdquo;Nachrichten aus der Chemie&ldquo; stand, die damals noch &bdquo;Nachrichten aus Chemie und Technik&ldquo; hie&szlig;en.

Vor 50 Jahren

<h2 type="main">Phthalsäureester in der Umwelt</h2>Im September 1972 sprachen Wissenschaftler bei einem Symposium des National Institute of Environmental Health Sciences in den USA über das Problem, dass sich Phthalsäureester in der Umwelt verbreiteten. Die Nachrichten aus Chemie und Technik berichteten auf einer ganzen Seite darüber, etwa über die Giftwirkung auf Mäuseembryos, die Anreicherung in Wasserorganismen und Weichmacher in medizinischen PVC-Schläuchen. Eine akute Gefahr für Menschen sahen die Teilnehmer nicht. Heute stehen neun Phthalsäureester als Kandidaten auf der Liste der besonders besorgniserregenden Substanzen der Europäischen Chemikalienbehörde Echa.<img alt="image" src="https://media.graphassets.com/m1CFsDxSIeNcJJwXRFpO">Mehr über die Chemie von anno dazumal lesen Sie in der GDCh-App: <url href="http://gdch.app/category/vor-50-jahren"><a href="https://gdch.app/category/vor-50-jahren" target="_blank">gdch.app/category/vor-50-jahren</a></url>

Vor 50 Jahren in den Blauen Blättern

Phthalate in der Umwelt

Phthalsäureester in der UmweltIm September 1972 sprachen Wissenschaftler bei einem Symposium des National Institute of Environmental Health Sciences in den USA über das Problem, dass sich Phthalsäureester in der Umwelt verbreiteten. Die Nachrichten aus Chemie und Technik berichteten auf einer gan...

Der diesj&auml;hrige Chemienobelpreis geht zu gleichen Teilen an Carolyn R. Bertozzi, Morten P. Meldal und K. Barry Sharpless f&uuml;r &bdquo;die Entwicklung der Klick-Chemie und der bioorthogonalen Chemie&ldquo;.
Mit der Auszeichnung der Klick-Chemie und der bioorthogonalen Chemie w&uuml;rdigt das Nobelpreiskomitee einen Reaktionstyp, mit dem sich spezifische Molek&uuml;le verkn&uuml;pfen lassen &ndash; unabh&auml;ngig von ihrer Gr&ouml;&szlig;e und Komplexit&auml;t und sogar in lebenden Zellen und Organismen.
Die drei Laureaten: Caroyln Bertozzi, Morton Meldal und Barry Sharpless. Grafik: Ill. Niklas Elmehed, Nobel Prize Outreach
<h2 type="main">Klick-Chemie</h2>
Den Begriff Klick-Chemie pr&auml;gte im Jahr 2001 Barry Sharpless (The Scripps Research Institute, La Jolla, USA).1) Er beschreibt den Aufbau komplexer Molek&uuml;le aus kleineren Untereinheiten durch einfache, zuverl&auml;ssige Chemie, &auml;hnlich wie zwei Legosteine durch &bdquo;Klicken&ldquo; miteinander verbunden werden. Diese Art Chemie folgt dem Vorbild der Natur, in der Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen h&auml;ufiger vorkommen als Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Das Konzept eignet sich vor allem, um Heteroatombindungen zu kn&uuml;pfen.
F&uuml;r Klick-Reaktionen stellte Sharpless strenge Kriterien auf: Modulare Baueinheiten sollen in leistungsf&auml;higen, selektiven Reaktionen mit hohen Ausbeuten unter physiologischen Bedingungen stabile Produkte liefern. Dabei sollen sie keine oder nur wenige, leicht abtrennbare Nebenprodukte erzeugen. Die Reaktionsbedingungen sollen einfach sein, idealerweise in Gegenwart von Sauerstoff und Wasser. Zu solchen Reaktionsklassen z&auml;hlen nach Sharpless&lsquo; Annahme 1,3-dipolare Cycloadditionen, Diels-Alder-Reaktionen, nukleophile Substitutionen oder Ring&ouml;ffnungsreaktionen gespannter heterocyclischer Elektrophile wie Epoxiden.1)
W&auml;hrend die Klick-Chemie im Jahr 2001 nur als Konzept eingef&uuml;hrt wurde, entdeckten Barry Sharpless und der d&auml;nische Chemiker Morton Meldal (Universit&auml;t Kopenhagen) im Folgejahr unabh&auml;ngig voneinander fast gleichzeitig die kupferkatalysierte [3+2]-Cycloaddition von Aziden und prim&auml;ren Alkinen (Abbildung S. 9, oben ).2,3) Diese verl&auml;uft im Gegensatz zu der von Rolf Huisgen (Ludwig-Maximilian-Universit&auml;t M&uuml;nchen) in den 1960er Jahren beschriebenen 1,3-dipolaren Cycloaddition stereoselektiv und bei Raumtemperatur.4) Diese Reaktion &ndash; nach k&uuml;rzester Zeit eine Standardreaktion in chemischen Laboratorien &ndash; gilt als Kernst&uuml;ck der Klick-Chemie und bescherte Barry Sharpless seinen zweiten Chemienobelpreis.
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<figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/CbiloYP9TcivqBeSr7jd" />
<figcaption><label>Abb.1: </label>Oben: Erste Beschreibung der Klick-Chemie von Aziden und Alkinen nach Rostovtsev und Coautoren.2) Mitte: A) Klassische Staudinger-Reaktion. B) Staudinger-Ligation nach Carolyn Bertozzi.9) Unten: Kupferfreie Klick-Reaktion von Aziden mit ringgespannten Alkinen.11)</figcaption>
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<h2 type="main">Die Idee der bioorthogonalen Chemie</h2>
Etwa zur gleichen Zeit entwickelte Carolyn Bertozzi ein &auml;hnlich bahnbrechendes Konzept selektiver Reaktionen. Sie wollte durch grundlegendes Verstehen pathologischer Ursachen auf molekularer Ebene neue Diagnostika und Therapeutika f&uuml;r die Medizin schaffen.
Hierbei faszinierten sie seit Beginn ihrer Karriere &ndash; insbesondere seit ihrem Postdoc von 1993 bis 1995 bei Steve Rosen an der University of California in San Francisco &ndash; Kohlenhydratstrukturen, die auf der Oberfl&auml;che von Zellen protein- und lipidgebunden vorkommen, die Glykane.
Vor allem besch&auml;ftigte sie die Frage, welche Glykanbausteine auf verschiedenen Zellen vorkommen und wie diese sich bei Krankheiten ver&auml;ndern. Methoden, diese Zucker an der Zelloberfl&auml;che in lebenden Zellen oder Tieren zu markieren und zu untersuchen, gab es in den sp&auml;ten 90er Jahren kaum. Auch heute ist eine detaillierte Charakterisierung immer noch schwierig.
Carolyn Bertozzi vermutete damals, dass dieses Problem chemisch l&ouml;sbar sei. Einen entscheidenden Impuls lieferte ein Zusammentreffen Mitte der 90er Jahren mit dem im Jahr 2016 verstorbenen deutschen Mediziner und Glykobiologen Werner Reutter (Freie Universit&auml;t Berlin) auf einer Konferenz in Southampton, an der Bertozzi damals noch als Postdoktorandin teilnahm.5) Wie sie von Reutter erfuhr, tolerieren Enzyme der Biosynthese unnat&uuml;rliche Zuckerbausteine wie die von Reutter vorrangig verwendeten N-Acyl-Mannosaminderivate. Die entsprechenden Sialins&auml;urederivate lassen sich in Glykane an der Zelloberfl&auml;che einbauen.6)
Diese Erkenntnis brachte Bertozzi auf die Idee, Mannosaminderivate mit chemischen Gruppen zu versehen, die nach Umwandlung in Sialins&auml;uren auf der Zelle selektiv chemische Reaktionen eingehen. F&uuml;r eine solche Chemie in biologischen Systemen g&auml;be es &auml;hnlich wie bei Sharpless spezifische Voraussetzungen:
Die Reaktanden m&uuml;ssen biologisch inert sein und Reaktionen bei geringen Konzentrationen unter nativen biokompatiblen Bedingungen erm&ouml;glichen. Zus&auml;tzlich m&uuml;ssen sie selektiv sein, ohne Nebenreaktionen mit nat&uuml;rlich vorkommenden funktionellen Gruppen wie Aminen, Alkoholen, Carbons&auml;uren oder Phosphaten einzugehen. Diese Orthogonalit&auml;t zum biologischen System inspirierte Bertozzi zu einem Begriff, der aus der chemisch-biologischen Forschung nicht mehr wegzudenken ist: die bioorthogonale Chemie.7)
Nach der heute etablierten Definition soll die Entstehung einer kovalenten Bindung zwischen den Reaktanden, den bioorthogonalen Reportern, rasch erfolgen &ndash; also schnell genug, dass man in lebenden Zellen das Experiment (Klicken und Mikroskopieren) machen kann, bevor die Proteine dem nat&uuml;rlich Turnover unterliegen &ndash;, und idealerweise sollte ein bioorthogonaler Reporter durch Engineering in das biologische System einbringbar sein.
<h2 type="main">Startpunkt Hydrazone und Oxime</h2>
F&uuml;r ihr erste Markierung metabolisch modifizierter Zucker auf der Zelloberfl&auml;che nutzte die Ende der 1990er Jahre noch junge Bertozzi-Gruppe an der Universit&auml;t Berkeley Hydrazon- und Oximkondensationen mit Hydrazid-Biotin-Sonden, die mit Wasser kompatible Reaktionsbedingungen erlauben.8) Hydrazonreaktionen waren aufgrund des ben&ouml;tigten leicht sauren pH-Werts und der Nebenreaktionen mit anderen Carbonylgruppen jedoch nicht optimal f&uuml;r lebende Systeme.
Eine bioorthogonale Reaktion entsprechend der definierten Kriterien braucht zwei funktionelle Gruppen, die selektiv miteinander reagieren und kein Bestandteil biologischer Systeme sind. Hier erwies sich ein Azid als ideal: Es ist biologisch inert und trotzdem reaktiv. Zudem wird es aufgrund des geringen sterischen Anspruchs in der Sialins&auml;ure-Biosynthese toleriert.
Als Reaktionspartner f&uuml;r Azide identifizierte Bertozzi Phosphine. Jedoch erwies sich die klassische Staudinger-Reaktion als ungeeignet, da das entstehende Aza-Ylid in Wasser hydrolysiert (Abbildung S. 9 Mitte, A). Wird ein Methylester als elektrophile Falle in das Phosphin eingebaut, l&auml;sst sich das nukleophile Aza-Ylid durch eine intramolekulare Cyclisierung und Bildung einer stabilen Amidbindung abfangen. Dies erm&ouml;glicht, eine Sonde unter bioorthogonalen Bedingungen kovalent mit Azid-Glykanen zu verkn&uuml;pfen (Abbildung S. 9 Mitte, B).9) Diese Reaktion wurde unter dem Namen Staudinger-Ligation bekannt und erm&ouml;glichte sp&auml;ter, Sialins&auml;uren in M&auml;usen nichtinvasiv und in vivo sichtbar zu machen.10)
Ein Nachteil der selektiven Staudinger-Bertozzi-Ligation ist die Reaktionsgeschwindigkeit, die zu gering f&uuml;r die Visualisierung dynamischer Prozesse ist: Die Staudinger-Bertozzi-Ligation braucht mehrere Stunden. Im Idealfall dauert eine solche Reaktion unter einer Stunde, besser wenige Minuten. Die L&ouml;sung kam in Form der eingangs beschriebenen 1,3-dipolaren Cycloaddition: Durch Ausnutzen von Ringspannung in einem cyclischen Alkin lassen sich Azide ohne toxische Additive oder Metallkatalysatoren direkt mit Aziden umsetzen: eine direkte &Uuml;bertragung der Huisgen-Chemie auf bioorthogonale Reaktanden. Nach diesem Prinzip reagieren in einer kupferfreien Klick-Chemie cyclooctinbasierte Sonden mit azidmodifizierten Sialins&auml;uren an der Zelloberfl&auml;che unter biokompatiblen Bedingungen (Abbildung S. 9, unten).11)
Fluorsubstituierte Cyclooctine verbesserten die Kinetik der Reaktion weiter und erm&ouml;glichten In-vivo-Imaging in Zebrafischen.12,13) Sp&auml;ter entwickelte Joe Fox (University Delaware) das Feld weiter. Er publizierte die erste bioorthogonale Reaktion von Tetrazinen mit Cycloalkenen basierend auf einer Diels-Alder-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf (bei der also das Dien elektronenarm und das Alken elektronenreich ist), die noch schneller abl&auml;uft.14) Die neuen Tetrazin-Verfahren klicken sogar im Sekundenbereich, was etwa f&uuml;r Superresolution-Mikroskopie gebraucht wird.
<h2 type="main">Ein Forschungsfeld ist anerkannt</h2>
&bdquo;Das Anwendungspotenzial der Klick-Chemie und deren Erweiterung im Feld der bioorthogonalen Chemie ist &uuml;ber die Jahre zu einem komplexen Bild gewachsen, in dem nun alle Teile des Puzzles vorhanden sind.&ldquo; So begr&uuml;ndet Olof Ramstr&ouml;m, ein Mitglied des Nobelpreiskomitees, die Vergabe des Preises an genau dieses Forschungsfeld und diese drei herausragenden Wissenschaftler in diesem Jahr. Es ist vermutlich den aktuellen Herausforderungen des Gesundheitssystems und nicht zuletzt der Covid-19-Pandemie zuzuschreiben, dass ein Forschungsfeld der Chemie Anerkennung findet, das ma&szlig;geblich zum besseren Verst&auml;ndnis biologischer Ph&auml;nomene und dabei insbesondere von Glykanen beigetragen hat.
Mit der bioorthogonalen Chemie auf Basis der Klick-Chemie wurden diese Strukturen erstmals zug&auml;nglich gemacht und haben unser Verst&auml;ndnis von Krankheitsbildern erweitert.
Die adaptierbare Chemie wird mittlerweile weit &uuml;ber die Glykobiologie hinaus eingesetzt und dient dazu, bioaktive Molek&uuml;le, Proteine, DNA und RNA zu erforschen sowie Antik&ouml;rper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) f&uuml;r die Krebstherapie herzustellen. Au&szlig;erdem finden Klick-Reaktionen routinem&auml;&szlig;ig Anwendungen in chemischen Laboren und erm&ouml;glichen materialwissenschaftliche Anwendungen, etwa zur Funktionalisierung von Oberfl&auml;chen und Polymeren.
<h2 type="main">Mitrei&szlig;ende, engagierte und unpr&auml;tenti&ouml;se Preistr&auml;gerin</h2>
Die Autoren dieses Spotlights gehen davon aus, dass die Bedeutung hochselektiver bioorthogonaler oder Klick-Reaktionen noch wachsen wird und wir in Zukunft weitere Anwendungen in den molekularen Wissenschaften bewundern werden. Daf&uuml;r brauchte es die wissenschaftlichen Leistungen der hier portr&auml;tierten Protagonisten, besonders aber auch die F&auml;higkeit Carolyn Bertozzis, die Bedeutung ihrer Forschung mitrei&szlig;end zu vermitteln und damit Wissenschaftler:innen zu inspirieren. Vermutlich jeder Zuh&ouml;rer eines Bertozzi-Vortrags wird hier zustimmen, im Fall des Autors Christian Hackenberger war es die GDCh-Liebig-Lectureship Bertozzis im Jahr 2002 w&auml;hrend seiner Doktorarbeit. Seitdem hat ihn die bioorthogonale Chemie nicht losgelassen.
Die besondere Begabung Carolyn Bertozzis als Mentorin erlebte die Autorin Ulla Gerling-Driessen w&auml;hrend ihres Postdoktorats an der Stanford-Universit&auml;t. Dort sp&uuml;rte sie Bertozzis Motivation, einen n&uuml;tzlichen Betrag f&uuml;r die menschliche Gesundheit zu leisten. Es verwundert daher kaum, dass Carolyn Bertozzi bereits mehr als 250 Nachwuchswissenschaftler:innen aller Absolventenstufen ausgebildet hat.
Wie sehr sie als Mentorin gesch&auml;tzt wird, zeigte sich am Abend der Bekanntgabe des Chemienobelpreises, als gegen 18 Uhr kalifornischer Zeit etwa 130 ihrer ehemaligen Mitarbeiter:innen, Doktorand:innen und Postdocs aus allen Zeitzonen in einem Zoom-Meeting zusammenkamen, um mit ihr auf den Nobelpreis anzusto&szlig;en.
Viele der ehemaligen Mentees und Zeitzeugen haben das Prinzip der bioorthogonalen Chemie in den Aufbau der eigenen Forschungsprofile und Arbeitsgruppen mitgenommen und tragen so dazu bei, dieses Forschungsfeld zu erweitern.
<h2 type="main">Autorin und Autor: Ulla Gerling-Driessen und Christian Hackenberger</h2>
F&uuml;r Ulla Gerling-Driessen ist Carolyn Bertozzi ein gro&szlig;es Vorbild &ndash; sowohl wissenschaftlich als auch in ihrer Rolle als Mentorin, Frau und Mutter sowie wegen ihres Einsatzes f&uuml;r Diversit&auml;t in den Mint-F&auml;chern. Gerling-Driessen war von 2016 bis 2019 Postdoc bei Carolyn Bertozzi und konnte dort sowohl wissenschaftlich als auch &uuml;ber F&uuml;hrungsqualit&auml;ten viel lernen. Heute forscht Gerling-Driessen als Nachwuchsgruppenleiterin im Team von Laura Hartmann an der Universit&auml;t D&uuml;sseldorf. Mit ihrem Team verwendet sie bioorthogonale Chemie, um fehlerhafte Glykosylierung in seltenen Generkrankungen und in Krebs besser zu verstehen.<img alt="image" src="https://media.graphassets.com/kW1NeTNzRMWb051V83R3" />Carolyn Bertozzi (links) mit Ulla Gerling-Driessen im Labor in Stanford. Foto: L. A. Cicero
Christian Hackenberger, Professor an der Humboldt-Universit&auml;t Berlin und Leiter der Abteilung Chemische Biologie II am Leibniz-Forschungsinstitut f&uuml;r molekulare Pharmakologie, kennt Bertozzi seit 20 Jahren. Deren geniale Arbeit habe nicht nur generell Generationen von Chemikern inspiriert, mit selektiven chemischen Werkzeugen die Forschung in Biologie und Materialwissenschaften voranzubringen, sondern auch ihn pers&ouml;nlich: Mit seiner Gruppe entwickelt er bioorthogonale Verfahren, insbesondere auf Basis der Staudinger-Reaktion, f&uuml;r die Synthese nat&uuml;rlicher Proteinmodifikationen und die Erzeugung pharmakologisch relevanter Protein- und Antik&ouml;rperkonjugate gegen Krebs, Alzheimer und virale Infektionen.<img alt="image" src="https://media.graphassets.com/5d95zxvR6Tg0LEGcaXYw" />Das Selfie von Christian Hackenberger und Carolyn Bertozzi entstand im November 2018 im B&uuml;ro der Preistr&auml;gerin, als Hackenberger ein Seminar in Stanford gab und Bertozzi seine Gastgeberin war.
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<li xml:id="nadc20224129459-bib-0014">14 M. L. Blackman, M. Royzen, J. M. Fox, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130(41), 13518</li>
</ul>

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