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Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen mit Übergangsmetallen zu aktivieren ermöglicht, funktionelle Gruppen und Substituenten in ansonsten inerten Positionen eines Moleküls einzuführen. Dies eignet sich zur Naturstoffsynthese und zur Funktionalisierung in späten Synthesestadien. Dozentenpreisträger Manuel van Gemmeren entwickelt solche Methoden.
Bei der Entwicklung neuer Methoden zur C-H-Aktivierung sind zwei Hürden zu überwinden: Zunächst sind Katalysatoren und Bedingungen zu identifizieren, die inerte C-H-Bindungen spalten. Zusätzlich muss eine Selektivität zwischen energetisch ähnlichen C-H-Bindungen gewährleistet sein. Dazu dienen oft dirigierende Gruppen (DG), die den Katalysator vor der C-H-Aktivierung koordinieren und so den Schlüsselschritt intramolekular machen. Dies sorgt für Reaktivität, und die Position der DG im Substrat definiert die Regioselektivität.DG zu nutzen hat aber auch Nachteile, insbesondere wenn die passenden funktionellen Gruppen komplex sind und nicht im Substrat vorkommen, sodass zusätzliche Syntheseschritte nötig sind, um sie einzuführen und zu entfernen (exogene DG).Hier setzt unsere Forschung an: Wir entwickeln C-H-Aktivierungen, die ohne exogene DG auskommen; sie nutzen entweder simple funktionelle Gruppen als DG oder funktionieren gänzlich ohne DG.<h2>Carbonsäuren</h2>Carbonsäuren sind besonders attraktive Substrate, da sie in komplexen organischen Molekülen verbreitet sind. Sie zu funktionalisieren hat somit Anwendungspotenzial, etwa bei Wirkstoffen.Zu Beginn unserer Arbeiten gab es keine breit einsetzbaren Methoden, mit denen sich aliphatische Carbonsäuren direkt funktionalisieren ließen.Schwierig an Carboxylaten als DG sind die relativ schwache Bindung zum Palladiumkatalysator und die konkurrierenden Koordinationsmodi, von denen die benötigte Form inhärent benachteiligt ist.1,2) In den letzten Jahren haben andere Forschungsgruppen und wir durch Design von Palladiumkatalysatoren Methoden entwickelt, mit denen sich β-C(sp3)-H- und γ-C(sp3)-H-Positionen aliphatischer Carbonsäuren direkt aktivieren lassen (Abbildung 1A). Beispielsweise gelingen so Arylierung (1) – (2)3) und Acyloxylierung (3) in β-Position,4) Alkinylierung (4) – (6) in β- und γ-Position5) und Olefinierung mit anschließender Cyclisierung (7) – (8) in der γ-Position freier aliphatischer Carbonsäuren.6)<figure><img src="https://media.graphcms.com/a0TAfVzQompj0Xsbt1QE"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Beispiele für C-H-Funktionalisierungen ohne exogene dirigierende Gruppen aus unserer Forschung.</figcaption></figure>
<h2>Aromaten und Heteroaromaten</h2>Auch zur C-H-Aktivierung von (Hetero-)Aromaten sind DG verbreitet. Es gibt aber auch Methoden ohne DG, etwa iridiumkatalysierte Borylierungen.7) Uns erschienen Palladiumkatalysatoren für solche C-H-Aktivierungen attraktiv, da so C-C-Bindungsknüpfungen ausgehend von nichtfunktionalisierten Substraten möglich werden. Methoden zur palladiumkatalysierten nichtdirigierten C-H-Aktivierung von Aromaten waren allerdings nur mit speziellen Substraten oder mit großem Substratüberschuss bekannt.Auf Basis typischer Katalysatoren für dirigierte C-H-Aktivierungen und dem Einsatz von Pyridinliganden in nichtdirigierten C-H-Aktivierungen haben wir ein Katalysatorsystem aus zwei kooperativ agierenden Liganden entwickelt (Abbildung 1B). Dieses erzeugt Übergangszustände, die denen hocheffizienter dirigierter Methoden ähneln, sodass sich nun einfache Aromaten wie Toluol oder Cumol C-H-aktivieren und -funktionalisieren lassen, und zwar ohne Substratüberschuss. Dies ist entscheidend, da nun Intermediate in späten Synthesestadien als Substrate infrage kommen.Ein weiterer Aspekt unseres Katalysatorsystems: Sterisch zugänglichere Positionen werden bevorzugt, und die elektronischen Präferenzen des Substrats wirken sich weniger aus als bei anderen Katalysatoren. So sind zwar grundsätzlich elektronenreiche Positionen begünstigt, aber bei einer Konkurrenz zwischen sterischer und elektronischer Kontrolle lassen sich die Positionen funktionalisieren, die nicht über klassische Aromatenchemie zugänglich sind – also die sterisch besser zugänglichen, und das selbst dann, wenn diese elektronisch benachteiligt sind.8)Über dieses Katalysatordesign haben wir Methoden zur nichtdirigierten Funktionalisierung von Aromaten entwickelt: Olefinierungen zu (9) und (10),9,10) Cyanierungen zu (11) und (12)11) sowie Alkinylierungen zu (13) und (14).12)Das Produkt (14) eignet sich besonders, um die Konkurrenz zwischen sterischer und elektronischer Kontrolle zu betrachten: Hier entsteht selektiv das Produkt, bei dessen Bildung die geringste sterische Hinderung auftritt. Die elektronenreichen, aber gehinderten Positionen dagegen reagieren nicht.Fortgesetzt haben wir diese Arbeiten mit Heteroaromaten. Beispielsweise werden 3-substituierte Thiophene (15), Furane (16) und Pyrrole (17) in der sterisch bevorzugten- aber weniger elektronenreichen C5-Position olefiniert, was eine zu Literaturmethoden komplementäre Produktpalette liefert.13,14) Mit dem Wechselspiel zwischen elektronischer und sterischer Kontrolle haben wir kürzlich zwei komplementäre Katalysatorsysteme zur Alkinylierung von Thiophenen zu entwickelt. Damit lassen sich selektiv entweder die sterisch bevorzugte C5-Position (18) oder die elektronenreichste C2-Position (19) alkinylieren.15)<h2>Drei Fragen an den Preisträger: Manuel van Gemmeren</h2>Meine besten Ideen kommen mir …… beim Lesen wissenschaftlicher Publikationen, wenn zwischen den Zeilen ein Problem ersichtlich ist, das nicht gelöst wird, und beim Diskutieren über unsere Forschung, insbesondere wenn diese wohlwollend kritisiert und hinterfragt wird.Was ist Ihr größtes Privileg als Wissenschaftler?Dass ich jeden Tag mit einem Team aus hochgradig engagierten und begabten Chemikern unserer gemeinsamen Leidenschaft – von Neugierde getriebene Forschung – nachgehen darf.Wie sieht der für Sie ideale Morgen aus?Mein gut gelaunter Sohn weckt mich und erzählt mir, was er alles sofort unternehmen möchte.Manuel van Gemmeren leitet seit 2016 eine Arbeitsgruppe an der Universität Münster, seit April 2020 als Emmy-Noether-Fellow. Foto: VCI/Fuest<div><img src="https://media.graphcms.com/IszxiKRRp2zyNSLNunr5">

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<ul class="references"><li>
1 A. Uttry, M. van Gemmeren, Synlett 2018, 1937–1943</li><li>
2 A. Uttry, M. van Gemmeren, Synthesis 2020, 52, 479–488</li><li>
3 K. K. Ghosh, M. van Gemmeren, Chem. Eur. J. 2017, 23, 17697–17700</li><li>
4 K. K. Ghosh, A. Uttry, A. Koldemir, M. Ong, M. van Gemmeren, Org. Lett. 2019, 21, 7154–7157</li><li>
5 F. Ghiringhelli, A. Uttry, K. K. Ghosh, M. van Gemmeren, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23127–23131</li><li>
6 K. K. Ghosh, A. Uttry, A. Mondal, F. Ghiringhelli, M. van Gemmeren, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12848–12852</li><li>
7 P. Wedi, M. van Gemmeren, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13016–13027</li><li>
8 P. Wedi, M. Farizyan, K. Bergander, C. Mück-Lichtenfeld, M. van Gemmeren, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, doi: <ext-link ext-link-type="doi">10.1002/anie.202105092</ext-link></li><li>
9 H. Chen, P. Wedi, T. Meyer, G. Tavakoli, M. van Gemmeren, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2497–2501</li><li>
10 C. Santiago, H. Chen, A. Mondal, M. van Gemmeren, Synlett 2021, published online</li><li>
11 H. Chen, A. Mondal, P. Wedi, M. van Gemmeren, ACS Catal. 2019, 9, 1979–1984</li><li>
12 A. Mondal, H. Chen, L. Flämig, P. Wedi, M. van Gemmeren, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18662–18667</li><li>
13 H . Chen, M. Farizyan, F. Ghiringhelli, M. van Gemmeren, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 12213–12220</li><li>
14 H. Chen, M. Farizyan, M. van Gemmeren, Eur. J. Org. Chem. 2020, 6318–6327</li><li>
15 A. Mondal, M. van Gemmeren, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 742–746</li></ul>

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Spot on: C‐H‐Aktivierung

Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen mit Übergangsmetallen zu aktivieren ermöglicht, funktionelle Gruppen und Substituenten in ansonsten inerten Positionen eines Moleküls einzuführen. Dies eignet sich zur Naturstoffsynthese und zur Funktionalisierung in späten Synthesestadien. Dozentenpreisträger Ma...

Prof.Dr.

Lena Daumann untersucht die Funktion Seltener Erden in Enzymen. Hier beschreibt die Dozentenpreisträgerin, wie sie dazu kam und was Vulkankrater damit zu tun haben.
Nach hydrolytischen Zinkenzymen und deren biomimetischen Modellen in meiner Doktorarbeit arbeitete ich im Postdoc an der University of California in Berkeley an lumineszenten Lanthanoidkomplexen, wie sie in Bioassays Einsatz finden – mein erster Berührungspunkt mit den Seltenen-Erd-Elementen (SEE).Je mehr ich mit den SEE arbeitete, desto mehr drängte sich mir die Frage auf: Nutzt die Natur diese häufigen und exzellenten Lewis-Säuren für enzymatisch katalysierte Reaktionen? In der Literatur fand ich einen Artikel von Nimweger Mikrobiologen aus dem Jahr 2014: „Rare earth metals are essential for methanotrophic life in volcanic mudpots“.1) Es gab also methanotrophe Bakterien – solche, die Methan als Energiequelle nutzen –, die in der Natur nur mit SEE gedeihen und sich folglich auch nur mit SEE im Labor kultivieren lassen. Für die Mikrobiologen war das Thema damit fast erledigt. Für mich als Bioanorganikerin fing das Thema damit erst an.<h2>Enzyme und Biomimetik</h2>Ich wollte sowohl mit den Enzymen als auch mit biomimetischen Modellen arbeiten, um die Systeme besser zu verstehen. Bei Huub Op den Camps Gruppe durfte ich das aus einer Vulkankraterpfütze isolierte Bakterium Methylacidiphilum fumariolicum SolV mit meinen Wunschlanthanoiden kultivieren, etwa La, Nd und Eu. Die gereinigten Methanoldehydrogenasen MDH (Abbildung) etwa mit Europium im aktiven Zentrum habe ich dann in München untersucht.2,3) Anfangs war es schwierig, in Chemiefachzeitschriften zu publizieren: Kollegen mussten überzeugt werden, denn die meiste Literatur war zunächst nur in Mikrobiologiejournalen zu finden. Wie oft hörte ich „Das ist bestimmt ein Artefakt“.Mein Team und ich ließen uns nicht beirren. Wir wollten vor allem kinetische Parameter der SEE-Enzyme bestimmen, um Unterschiede zwischen den SEE-Varianten der MDH zu untersuchen. Aber so einfach ist das nicht.<h2>Assays und Modellsysteme</h2>Erste Versuche scheiterten am Assay, mit dem wir die Aktivität der Methanoloxidation bestimmen wollten. Der Assay, der seit 40 Jahren für ähnliche Enzyme genutzt wird, enthält Komponenten, die sich unter Formaldehydbildung (auch ein Substrat für MDH) zersetzen. Von zuverlässigen kinetischen Werten also keine Rede.Wir suchten in den folgenden Jahren nach besseren Methoden und optimierten den Assay.4) Wie sich zeigte, hat die Natur die SEE-abhängigen Systeme für die frühen, häufigeren SEE wie Lanthan und Cer optimiert.3,5) Diese sind etwas größer als ihre späteren Vertreter, etwa Lutetium, und bei gleicher Koordinationssphäre damit die schlechteren Lewis-Säuren, ein für uns überraschendes Ergebnis.Auch bei den Modellsystemen gab es Rückschläge. Die ersten Versuche, ein Modellsystem für MDH zu synthetisieren, scheiterten fast am Preis der Ausgangsverbindung Pyrrolochinolinchinon (PQQ, 900 Euro für 10 mg). Aber da PQQ als Nahrungsergänzungsmittel auf dem Markt ist, isolierten wir es aus Vitaminkapseln, das war preisgünstiger (0,03 Euro für 10 mg).6)Dann das nächste Problem: PQQ war in fast keinem für die weiteren Reaktionen geeigneten Lösungsmittel löslich (außer in DMF und DMSO), und schon gar nicht nach Zufügen von SEE. Stets fiel ein amorpher Feststoff aus, der sich weder umkristallisieren noch in Lösung untersuchen ließ.Jedoch ließ sich mein erster Doktorand Henning nicht entmutigen. Wir nutzen die unbeliebte Eigenschaft von PQQ, in Wasser unlösliche Komplexe zu bilden, um zu untersuchen, ob PQQ durch Ausfällen SEE voneinander trennt. Tatsächlich zeigte sich eine ähnliche Präferenz wie bei der MDH: Im ausgefällten Feststoff waren mehr frühe als späte SEE.5) Wir hatten einen neuen bioinspirierten Ansatz gefunden, SEE zu trennen.In der Studie haben wir zudem den ersten EuPQQ-Komplex synthetisiert. Im Überstand der Lösung mit dem amorphen EuPQQ-Feststoff wuchsen, während die Labore pandemiebedingt geschlossen blieben, analysierbare Kristalle des ersten PQQ-Komplexes mit einem biorelevanten Metallion (hier Eu3+). Die dimere Eu2PQQ2-Struktur zeigte uns, dass wir für gute Modellsysteme PQQ modifizieren müssen.7)<h2>Wie es weitergeht</h2>Der Mechanismus der Methanoloxidation ist noch ungeklärt, zudem ist nicht klar, wie Bakterien die wenig bioverfügbaren Elemente in die Zelle transportieren. Kleine Chelatliganden (Lanthanophore), ähnlich den Siderophoren für Eisen, wurden vorgeschlagen. Diese zu finden und zu Trennung und Recycling von SEE oder gar medizinisch zu nutzen, ist nun Fokus des ERC-Starting-Grants in meiner Gruppe.Entgegen der verbreiteten Meinung sind SEE so häufig wie Kupfer oder Zink in der Erdkruste und aus unserem Leben nicht mehr wegzudenken, etwa für nachhaltige Energiegewinnung oder Mobilität. Ihre Gewinnung verursacht Umweltprobleme und ist momentan wenig nachhaltig. Daher habe ich zusammen mit Stefan Schwarzer aus der Chemiedidaktik ein Schülerprojekt zum Recycling von SEE etabliert.8,9) Die Lernenden erarbeiteten eine Ausstellung, die auf Abbau und Trennung der SEE eingeht, und wurden so zu Multiplikatoren der Wissenschaftskommunikation und Öffentlichkeitsarbeit (Abbildung).Würde ich alles genau so wieder machen? Ja, denn wir haben uns auch von anfänglichen Rückschlägen nicht entmutigen lassen. Heute würde ich aber die kleinen Gewinne noch mehr feiern.Genau genommen sind bisher eher nur die frühen Lanthanoide (Ln) La–Eu biologisch relevant einzuordnen. Der Einfachheit halber wird hier aber SEE (Sc, Y, La-Lu) genutzt.Mehr über Lena Daumanns Forschung: H. Lumpe, L.J. Daumann, Nachr. Chem. 2018, 66, 945–948; L.J. Daumann, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12795–12802; L. J. Daumann, H. J. M. Op den Camp, in Metal Ions in Life Sciences (Eds.: P.M.H. Kroneck and M.E. Sosa Torres), De Gruyter, 2021, 299–324; B. Jahn, L. J. Daumann, ChiUZ 2018, 52, 150–156t8<h2>Drei Fragen an die Preisträgerin: Lena Daumann</h2>Wie sieht der für Sie ideale Morgen aus?Latte Macchiato und Bircher Müsli schnappen und mich dann von der guten Laune meines Sohns (4 Monate alt und im Gegensatz zu mir ein Morgenmensch) anstecken lassen, bevor ich meine E-Mails beantworte.Was hat Sie bewogen, Chemie zu studieren?Ich wollte schon im Kindergarten Professorin werden, irgendwas Naturwissenschaftliches war damals schon klar. Ein toller Chemielehrer hat mich dann auf die richtige Bahn gelenkt.Was war der beste Ratschlag, den Sie bekommen haben?Von meinem Doktorvater Lawrie Gahan: “Professors also put on their pants one leg at the time.”Lena Daumann, Jahrgang 1983, ist seit Mai 2016 W2tt-Professorin für bioanorganische Chemie an der LMU München.<div><img src="https://media.graphcms.com/7qks2L9MQuKMnn3S9Hqk">

</div><figure><img src="https://media.graphcms.com/74etoLzTietpFWiU3Gue"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Links: Aus Bakterien lassen sich Ln-abhängige Enzyme wie Methanoldehydrogenasen (MDH) gewinnen. Diese nutzen PQQ als Redoxcofaktor bei der Methanoloxidation, der auch Grundlage für Ln-MDH-Modellkomplexe ist. Mitte: Bakterien besitzen vermutlich molekulare Mechanismen wie Chelatliganden, um Ln in die Zelle zu transportieren. Rechts: Ausschnitt aus einer von Schülerinnen und Schülern zusammengestellten Ausstellung über Seltene Erden und Recyclingmethoden.</figcaption></figure>

<ul class="references"><li>
1 A. Pol, T.R. Barends, A. Dietl et al., Environ. Microbiol. 2014, 16, 255–264</li><li>
2 B. Jahn, A. Pol, H. Lumpe, T.R.M. Barends et al., Chembiochem 2018, 19, 1147–1153</li><li>
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6 H. Lumpe, L.J. Daumann, Inorg. Chem. 2019, 58, 8432–8441</li><li>
7 V.A. Vetsova, K.R. Fisher, H. Lumpe et al., Chem. Eur. J. 2021, doi: <ext-link ext-link-type="doi">10.1002/chem.202100346</ext-link></li><li>
8 L.J. Daumann, NiU Chemie 2021, 183, 45–47</li><li>
9 E. Osman, N. Mandal, P. Pawlowsky et al., NiU Chemie 2021, 183, 16–21</li></ul>

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