Wissenschaft + Forschung

Prof.Dr.

Fluor in Moleküle einzubauen verbessert oft deren metabolische Stabilität und andere Eigenschaften. Deshalb hat die pharmazeutische Industrie großes Interesse an fluorierten Wirkstoffkandidaten. Ein Überblick über die Methoden, wie sich das Halogen in Moleküle einbringen lässt.
Die Trifluormethylgruppe ist vor allem wegen ihrer Polarität und Lipophilie interessant, zudem steigert sie die Bioverfügbarkeit: Verbindungen mit Trifluormethylgruppen sind in der Regel besser membrangängig als ohne. Viele Forschungsgruppen haben sich daher mit selektiver C-CF3-Bindungsbildung beschäftigt. Methoden, die CF3 selektiv an C(sp2) und C(sp3) einführen, sind elektrophil, nukleophil oder radikalisch und basieren üblicherweise auf gut verfügbaren, käuflichen Reagenzien (Abbildung 1a).<figure><img src="https://media.graphcms.com/u0pThPulSzy0HrduuKr7"><figcaption><label>Abb. 1: </label>a) Übliche Reagenzien, um Trifluormethylradikale herzustellen. b) Reaktivität von Trifluormethylradikalen gegenüber Aryl- und Alkenylgruppen.</figcaption></figure>
Im Gegensatz zum planaren CH3-Radikal ist das CF3-Radikal pyramidal – die umgebenden F-Atome üben starke σ-induktive Effekte aus und wirken als schwache π-Donoren. Das Radikal hat elektrophilen Charakter mit einem tiefliegenden Somo.1) Radikalisches CF3 entsteht durch photochemische oder thermische homolytische Spaltung. Außerdem lässt es sich chemisch durch Oxidations- oder Reduktionsmittel, Redoxphotokatalyse oder elektrochemisch erzeugen (Abbildung 1b).<h2>CF3-Radikale herstellen</h2>Eine frühe Anwendung der photochemisch oder thermisch geförderten homolytischen Spaltung von CF3I beschrieb Haszeldine im Jahr 1949. Hier entstand durch Addition an Ethylen unter anderem 1,1,1-Trifluor-3-iodopropan (Abbildung 2a).2)<figure><img src="https://media.graphcms.com/ABwsKEbuR8CaKZZzaEy8"><figcaption><label>Abb. 2: </label>a) Pionierarbeit mit ·CF3-Reagenzien, b) borgeförderte homolytische Spaltung; c) Iodotrifluormethylierung von Alkinen; d) Tetramethylguanidin-CF3-Reagenz, e) iridiumphotokatalysierte radikalische Trifluormethylierungen, f) palladiumkatalysierte radikalische Trifluormethylierung von Aromaten mit Br-CF3; g) Trifluormethylierung mit F3CSO2Cl; h) metallfreie Trifluormethylierung; i) rutheniumphotokatalysierte Reduktion von Pyridiniumderivaten.</figcaption></figure>
Aufgrund der elektrophilen Natur des CF3-Radikals funktionieren Reaktionen besonders gut mit elektronenreichen Alkenen und Alkinen. Wie Itoh und Team zeigen, reagieren Lithiumenolate mit CF3I in 81 % Ausbeute zu α-trifluormethylierten Ketonen (Abbildung 2b).3) Dabei löst Triethylboran die homolytische Spaltung aus.∙CF3 entsteht aber auch in Gegenwart katalytischer Mengen FeBr2 und lässt sich dann etwa zur Iod-Trifluormethylierung von Alkinen einsetzen (Abbildung 2c).4) CF3I ist bei Raumtemperatur ein Gas, das im größeren Maßstab schwierig zu handhaben ist. Daher hat die Gruppe von Ritter ein halogengebundenes CF3I-Addukt in flüssiger Phase entwickelt, das ähnlich reaktiv und selektiv ist wie gasförmiges CF3I.5) Es eignet sich etwa zur Trifluormethylierung eines Alkens, wobei zusätzlich Ruthenium-Photoredoxkatalyse mit sichtbarem Licht nötig ist (Abbildung 2d).Basen wie Tetramethylguanidin fördern die Regeneration der Doppelbindung durch β-Eliminierung von HI. Ist keine Base vorhanden, lässt sich das iodierte Addukt isolieren (Abbildung 2e).6) Ein durch Bestrahlen mit blauem Licht angeregter Iridiumkatalysator initiiert die Reduktion von CF3I über die Oxidation von [Ir]III* zu [Ir]IV. Dabei entsteht eine radikalische Spezies, die an die C-C-Doppelbindung addiert. Dieses Zwischenprodukt wird weiter oxidiert, wobei eine kationische Spezies entsteht und [Ir]III regeneriert wird.Ein solcher katalytische Zyklus ist auch Teil der von MacMillan beschriebenen asymmetrischen Trifluormethylierung von Aldehyden.7) Die Reaktion wird durch ein chirales Imidazolidinon als Organokatalysator, das intermediär ein Enamin bildet, enantioselektiv. Das intermediäre Enamin fungiert hierbei als elektronenreiches Alken.Bellers Gruppe nutzte kürzlich CF3Br als Alternative zu CF3I zur Trifluormethylierung von Arenen.8) Die homolytische Spaltung, die zum Erzeugen von ∙CF3 notwendig ist, wird durch Palladiumkatalyse unterstützt (Abbildung 2f).Sulfonylderivate eignen sich als Alternative, um ∙CF3 unter reduktiven Bedingungen herzustellen, insbesondere durch Photoredoxkatalyse oder unter metallfreier UV-Bestrahlung (Abbildung 2g,h).9) Sie sind effiziente bei der Trifluormethylierung von Arylstrukturen.Pyridiniumaddukte von Trifluormethylierungsreagenzien – kürzlich von Stephenson und Qing eingeführt – sind leichter zu reduzieren als die vorgestellten Reagenzien. Sie lassen sich – in Gegenwart eines Rutheniumphotokatalysators – bei Bestrahlen mit blauem Licht reduzieren, wobei Pyridin als ein Nebenprodukt frei wird (Abbildung 2i).10)<h2>Besondere Reagenzien</h2>Das Ruppert-Prakash-Reagenz ist eine attraktive Quelle für CF3-Gruppen, da es bei Raumtemperatur und unter Umgebungsbedingungen flüssig ist. Meistens dient es als Substrat in nukleophilen Trifluormethylierungen, eignet sich unter bestimmten Reaktionsbedingungen aber auch als ∙CF3-Quelle. So nutzten etwa Sanford und Mitarbeiter:innen Silbertriflat zur Oxidation von TMS-CF3, womit sie die Trifluormethylierung von Arenen förderten (Abbildung 3a).11)<figure><img src="https://media.graphcms.com/JmXok6g6SI6ikTHFCasP"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Edukte zur Herstellung des CF3-Radikals und verschiedene Trifluormethylierungsarten.</figcaption></figure>
Diese Erkenntnisse griff kürzlich Greaneys Gruppe für die Trifluormethylierung von Arylderivaten wieder auf. Dabei nutzten sie ein AgF/PhIOAc-oxidierendes System als Radikalpromotor (Abbildung 3b).12)Im letzten Jahrzehnt erleichterte etwa Barans Arbeit den Umgang mit Trifluormethylsulfinaten wie dem Langlois-Reagenz, die nun als feste, luftstabile Reagenzien preiswert zu haben sind.13,14) Natriumtrifluormethylsulfinate bilden unter oxidativen Bedingungen (t-BuOOH) CF3-Radikale, die ermöglichen, aromatische Verbindungen zu derivatisieren (Abbildung 3c). Außerdem läuft die Reaktion in Wasser ab, was sie zusätzlich attraktiv macht.Die letztgenannte Strategie nutzten Davies, Gouverneur und Team, um Indoleinheiten in nativen Proteinresten selektiv zu trifluormethylieren (Abbildung 3d).15)Im Jahr 2019 nutzte Königs Gruppe organische Halbleiter-Photokatalysatoren (mesoporöses graphitisches Kohlenstoffnitrid, mpg-CN, Abbildung 3e), um die oxidative Zersetzung von NaSO2CF3 in Gegenwart von Luft und blauem Licht auszulösen. Das vermeidet starke Oxidationsmittel bei der Trifluormethylierung von Arenen.16) Ackermanns Gruppe verschmolz Elektrochemie und Photokatalyse (Abbildung 3f) und entwickelte so ein ähnlich effizientes Protokoll zur Arenfunktionalisierung.17)Wie Li und Mitarbeiter im Jahr 2016 bewiesen, eignet sich die partielle Reduktion von Aceton unter UV-Licht, um die für die Trifluormethylierung erforderlichen Radikalspezies herzustellen, und das sogar ohne Katalysator (Abbildung 3g).18) Zinkbissulfinate wurden ebenfalls für Trifluormethylierungen eingesetzt, und zwar in einer ähnlichen Vorschrift wie der mit NaSO2CF3. Dabei dient t-BuOOH als Oxidationsmittel (Abbildung 3h). Zinkbissulfinate dienen etwa zur Funktionalisierung von Pharmazeutika.19) Alternativen sind einfache freie Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure in Gegenwart von Sulfoxiden unter photokatalytischen Bedingungen – auch sie liefern das gewünschte ∙CF3-Radikal (Abbildung 3i).20)<h2>Tognis und Uemotos Reagenzien</h2>Elektrophile Trifluormethylierungsreagenzien müssen reduziert werden, um ∙CF3 zu bilden. Die Reagenzien von Togni und Uemoto sind typische Beispiele für dieses Vorgehen (Abbildung 4).21) So berichteten die Gruppen von Buchwald und Wang unabhängig voneinander über kupferkatalysierte Reduktionen von Tognis Reagenz I für allylische Trifluormethylierungen (Abbildung 4a). Ohne Nukleophil oxidiert das durch Addition von ∙CF3 erzeugte intermediäre Alkylradikal wahrscheinlich weiter, was das Doppelbindungssystem regeneriert.22)<figure><img src="https://media.graphcms.com/lSe6d5TurNHsh8mbQuAE"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Funktionalisierung an verschiedenen Molekülen.</figcaption></figure>
Ein Nukleophil wie Tempo-Na ermöglicht eine stereoselektive trans-Bisfunktionalisierung von Alkenderivaten, wie Studers Gruppe zeigte (Abbildung 4b).23)Mas Gruppe beschrieb die Trifluormethylierung von Anilingerüsten durch Iridiumphotoredoxkatalyse (Abbildung 4c).24) Nach Meinung der Autoren durchläuft das entaromatisierte radikalische Zwischenprodukt, das durch Addition von ∙CF3 an das Anilin entsteht, eine Oxidation, die gleichzeitig den Photokatalysator [Ir]III regeneriert.Uemotos Reagenz (II) eignet sich ebenfalls, um ∙CF3 photokatalytisch herzustellen. Ruthenium(II)-Photokatalysatoren wurden in Hydro- und Aryltrifluormethylierungen von Alkenen eingesetzt (Gouverneur25) beziehungsweise Masson,26) Abbildungen 4d, e). Diese liefern bei Bestrahlen mit blauem Licht die entsprechenden Alkyl-CF3-Produkte in guten Ausbeuten.Zur Trifluormethylierung von Arenen entwickelte Sanfords Gruppe eine neue nickelkatalysierte Sequenz, bei der sie das fluorierte Uemoto-Reagenz III nutzten. Bei der Reaktion entstehen beispielsweise trifluormethylierte Indole nach In-situ-Reduktion des Sulfoniumausgangsmaterials (Abbildung 4f).27)<h2>Besondere Anwendungen</h2>Eine besonders interessante Anwendung von Trifluormethylierungen ist die Synthese cyclischer Verbindungen durch radikali-ausgelöste Kohlenstoff- und Heterocyclisierungen (Abbildung 5). Jedes der vorgestellten Reagenzien kann eine solche Sequenz initiieren. Ein Beispiel ist eine kupferkatalysierte asymmetrische Heterocyclisierung einer Carbonsäure durch Buchwalds Gruppe, die dazu chirale Bis(oxazolin)-Liganden nutzte (Abbildung 5a).28)Studers radikalische Addition des CF3-Teils an Isonitrile enthält eine Carbocyclisierung durch intramolekularen Aryleinfang zu trifluormethylierten Phenanthridinen (Abbildung 5b).Akita und Mitarbeiter setzten Uemotos Reagenz in einem [Ru]-Photoredox-Katalyse-Setup ein, um die Trifluormethylierungs-Cyclisierungssequenz von ω-en-Amiden für die Synthese von Spirooxazolinen zu fördern (Abbildung 5c).29)Auch die elektrochemische Synthese umfasst inzwischen Trifluormethylierungen.30) Die beiden letzten Beispiele in Abbildung 5d illustrieren solche Prozesse, angewandt auf Hetero- und Carbocyclisierungen. Natriumtrifluorsulfinate werden an Elektroden oxidiert und erzeugen ∙CF3, das dann an Alkene addiert. Enthält das Molekül eine Hydroxylgruppe, kann eine weitere Cyclisierung stattfinden, die beispielsweise zu Morpholinderivaten führt.31) Liegt intramolekular ein Alkinylrest vor, kann das primär erzeugte Alkylradikal mit der Dreifachbindung cyclisieren und ein Vinylradikal bilden. Dieses reagiert mit einem Nukleophil ab, zum Beispiel mit Chlorid im Falle des als Additiv eingeführten MgCl2.32)<figure><img src="https://media.graphcms.com/qWT6Lrm0SO6QnwsgkKfk"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Reaktionen mit Tognis und Uemotos Reagenzien.</figcaption></figure>
<h2>Die Autoren</h2>Diesen Beitrag verfassten Felix Reiners (Foto oben) und Dorian Didier, der dieses Jahr gemeinsam mit Anzhela Galstyan den Blickpunkt Synthese betreut. Reiners, Jahrgang 1989, arbeitet seit 2017 in Didiers Arbeitsgruppe an der LMU München an seiner Promotion zu Synthese und Funktionalisierung viergliedriger Heterocyclen. Didier, Jahrgang 1985, ist seit 2015 Nachwuchsgruppenleiter an der LMU München. Sein Team beschäftigt sich neben der Synthese viergliedriger Ringe und der Herstellung von C-C-Bindungen mit der Entwicklung neuer bor- und metallorganischer Methoden.<div><img src="https://media.graphcms.com/3iyeMaBUQzqAJlTBtDU9">

</div><div><img src="https://media.graphcms.com/LLC0mpz3RZm4C7F3xkwH">

</div><h2>AUF EINEN BLICK</h2>Handelsübliche oder leicht herstellbare Reagenzien liefern ∙CF3 durch chemische, photochemische oder elektrochemische Oxidation oder Reduktion.Trifluormethylgruppen lassen sich inzwischen chemo-, regio- und stereoselektiv in organische Moleküle einführen.Aufgrund der elektrophilen Natur des CF3-Radikals funktionieren Reaktionen besonders gut mit elektronenreichen Alkenen und Alkinen.Die Beiträge zur Serie Synthese im Blickpunkt verfassen dieses Jahr im Wechsel Dorian Didier und Anzhela Galstyan.
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Artikel

Strategien bei radikalischen Trifluormethylierungen

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Zu den am häufigsten eingesetzten Analysemethoden in den Lebens- und Materialwissenschaften gehören Lumineszenzmethoden. Sie nutzen die Emission von Licht nach Absorption von Energie, um Signale zu erzeugen, und umfassen spektroskopische und mikroskopische Messungen.
Zu den Trends in der optischen Spektroskopie gehören Fluoreszenzmessungen bei Wellenlängen oberhalb 900 nm, spektrale Konverter, die Aufkonversionsprozesse nutzen, aggregationsinduzierte Emission (AIE), Lebensdauermultiplexing und -barcoding sowie quantitative und absolute Fluoreszenzmessungen. Wichtig sind dabei Qualitätssicherung und Verfügbarkeit von Kalibrierwerkzeugen und Referenzmaterialien.<h2>Short-wave-IR</h2>In biologische Gewebe dringt nahinfrarotes (NIR) Licht tiefer ein als sichtbares Licht. Dies nutzen Fluoreszenzmessungen im Short-wave-Infrarot-Bereich (SWIR) zusammen mit der reduzierten Streuung und der geringen Autofluoreszenz von Gewebebestandteilen, um die Nachweisstärke und das Auflösungsvermögen bildgebender Verfahren zu verbessern. Zudem sind damit höhere Aufnahmeraten möglich. So lassen sich Tumore empfindlicher optisch nachweisen, und Gefäße besser darstellen (vaskulares Imaging). Ein Beispiel sind fluoreszenzbildgebende Untersuchungen an den Gehirnen lebender Mäuse durch den Schädel.1)Entscheidend für die zunehmende Beliebtheit der SWIR-Bildgebung in den letzten Jahren ist neben SWIR-emissiven molekularen oder nanoskaligen Kontrastmitteln die bessere Verfügbarkeit entsprechender Detektionssysteme und SWIR-tauglicher Kameras, die früher vor allem das Militär einsetzte2)Für Anwendungen ist es erforderlich, Messsysteme, SWIR-taugliche lumineszente Reporter wie SWIR-Farbstoffe, fluorophordotierte Nanopartikel, Halbleiterquantenpunkte und lanthanoidbasierte Emitter zu entwickeln.3)Um die signalrelevanten Eigenschaften der Reporter zu bestimmen, zum Beispiel ihre Lumineszenzquantenausbeute, und wellenlängenabhängige Gerätecharakteristika zu ermitteln, sind Kalibrier- und Validierungsstrategien sowie Fluoreszenzstandards für diesen Spektralbereich nötig.4)<h2>Lumineszente Funktionsmaterialien</h2>Als lumineszente Funktionsmaterialien werden verstärkt organische Farbstoffe mit aggregationsinduzierter Emission (AIE-Effekt), Emitter für Lumineszenzlebensdauer-Multiplexing und -Barcoding-Anwendungen5) sowie spektrale Konverter verwendet.6)AIE-Luminophore sind im nicht-aggregierten, monomeren Zustand nicht oder nur minimal lumineszent und schalten bei Aggregation ihre Emission an.7) Dies lässt sich unter anderem für waschschrittfreie Markierungen und Analytnachweise einsetzen7) sowie um Weißlicht zu erzeugen8)Vor kurzem wurden d8-Metall-Verbindungen wie PtII- und PdII-Komplexe entwickelt, die eine ligandenkontrollierte Aggregation und eine aggregationskontrollierte Emissionsintensität und -farbe zeigen (Abbildung 1).9) Dies eignet sich für farbbasierte Sauerstoffsensorik und um Biomarker oder Krankheitserreger nachzuweisen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/Ymg5Ji4PTXGzEUf9Tdm0"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Lumineszenzspektren von 100 nm großen Polymerpartikeln beladen mit verschiedenen Konzentrationen des neuen PtII-Komplexes PtLF. Die grüne Emission des PtLF-Monomers bei 490 nm ist sauerstoffsensitiv, während die rote Aggregatlumineszenz bei 635 nm nicht durch Sauerstoff gelöscht wird.7)</figcaption></figure>
Bei Lebensdauer-Multiplexing- und -barcoding-Applikationen dient die Lumineszenzlebensdauer dazu, Spezies zu identifizieren. Die Lumineszenzlebensdauer ist einfach zu messen und unabhängig von der Intensität des Anregungslichts und der Konzentration des Luminophors.Durch Verwendung der substanz- und matrixspezifischen Lumineszenzlebensdauer erhöht sich die Zahl der Trägermaterialien für die Kodierung, etwa durch Kombination mit einer Farbkodierung. Trägermaterialien sind beispielsweise oberflächenfunktionalisierte Partikel in partikelbasierten Assays (bead based assays). Lumineszente Spezies, deren spektrale Eigenschaften sehr ähnlich sind, lassen sich damit voneinander unterscheiden. Solche Ansätze werden derzeit für mikroskopische Verfahren und die Durchflusszytometrie untersucht.5,10)<h2>Spektrale Konverter</h2>Spektrale Konverter sind Materialien, die das absorbierte Anregungslicht über ihre Emission in einen anderen Spektralbereich konvertieren, auch durch nichtlineare Prozesse. Heraufkonvertierende (up-converting) Materialien wie lanthanoidbasierte Nanokristalle emittieren nach Absorption mehrerer NIR-Photonen im ultravioletten, sichtbaren oder kürzerwelligeren NIR-Spektralbereich. Konventionelle herunterkonvertierende (down-converting) Materialien zeigen eine Emission mit längerer Wellenlänge als das Anregungslicht.6)Lanthanoidbasierte Nanokristalle wie NaYF4:Yb,Er und NaYF4:Yb,Tm können Licht in beide Richtungen konvertieren; dadurch eignen sie sich als Reporter in der optischen Bildgebung, der hochauflösenden Mikroskopie, in Fluoreszenzassays und als optische Sicherheits- und Echtheitskodierungen.4)Aufkonvertierungsemission lässt sich auch durch Triplett-Triplett-Annihilation (TTA) [Nachr. Chem. 2017, 65, 1100] erzeugen.11) Dabei werden Energietransferprozesse zwischen molekularen Sensibilisator-Annihilator-Paaren wie PtII-Porphyrinen und Diphenylanthrazen in Lösung und in Nanomaterialien genutzt, um Signale zu erzeugen.12)<h2>Standardisierung</h2>Für Lumineszenzmesstechniken treiben internationale Normungsgremien wie IEC/TC113, ISO und Mikroskopie-Netzwerke die Standardisierung voran. Das Ziel ist, Lumineszenzdaten besser vergleichbar zu machen. Daher nimmt der Bedarf an einfachen Kalibrierwerkzeugen für die Messgeräte zu, wie dem Kit Spektrale Emissionsstandards BAM-F001-F005. Dieser Kit besteht aus fünf breitbandig emittierenden Fluoreszenzfarbstoffen mit zertifizierten korrigierten, also geräteunabhängigen Emissionsspektren, der Software Linkcorr zur Datenauswertung und einer Standardarbeitsanweisung . Damit lässt sich schnell die wellenlängenabhängige spektrale Empfindlichkeit von Fluoreszenzmessgeräten bestimmen (Emissionskorrektur).Methoden, welche die Photolumineszenzquantenausbeute molekularer und partikulärer Luminophore messen – darunter die Ulbrichtkugelspektroskopie–, werden wieder mehr eingesetzt. Dafür gibt es seit diesem Jahr die erste Fluoreszenzquantenausbeutestandards als zertifizierte Referenzmaterialien: BAM-F011 und F013-F023.13)<figure><img src="https://media.graphcms.com/sJpS4BRSTu6qifvVqeLK"><figcaption><label>Abb. 2: </label>So arbeitet ein Durchflusszytometer mit Intensitäts- und Lebensdauer-basierter Fluoreszenzdetektion.</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/hzs0lkm1ReqnpX6P9jRg"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Fluoreszenzquantenausbeutestandards. Foto: BAM</figcaption></figure>
<h2>Die Autorin</h2>Diesen Beitrag hat Ute Resch-Genger verfasst. Die promovierte Chemikerin leitet bei der Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung, BAM, in Berlin den Fachbereich Biophotonik, der sich mit der Entwicklung von optischen Funktionsmaterialien und Referenzmaterialien befasst.Ihr Beitrag ist Teil einer Reihe aus der BAM, die vor 150 Jahren gegründet wurde. Der erste Beitrag dieser Reihe, die Björn Meermann koordiniert, ist im Juniheft erschienen: Nachr. Chem. 2021, 69 (6), 64.
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