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Trendbericht Anorganische Chemie: Bioanorganische und Koordinationschemie

Eisenenzyme und -komplexeEinblicke in den Mechanismus von [FeFe]-Hydrogenasen lassen sich gewinnen, indem Eisen durch Ruthenium ersetzt wird. Lubitz, Rauchfuss und Reijerse synthetisierten im Jahr 2018 den [RuRu]-Cofaktor [Ru2(ADT)(CO)4(CN)2]2– (ADT = HN(CH2S–)2), den sie durch Reifung (Maturatio...

Sollen Reaktionen möglichst sauber, schnell, ökonomisch, sicher oder leicht skalierbar sein, lassen sich auch im Forschungslabor Durchflussreaktoren nutzen. Denn Flow Chemistry ist nicht nur für großtechnische Produktionen sinnvoll, sondern eignet sich auch für kleinere Ansätze.
Um einen einfachen Durchflussreaktor im Labormaßstab aufzubauen, ist nicht mehr nötig als eine Spritzenpumpe, zwei Spritzen, Teflonschläuche und ein Mikromischer (Abbildung 1). Die Spritzen sind über Teflonschläuche mit dem Mikromischer verbunden, in dem die Reagenzien gemischt werden. Durch ein Wasser- oder Ölbad lässt sich die Reaktionstemperatur im Schlauch kontrollieren. Zusätzliche Substrate lassen sich durch weitere Spritzen über T-Stücke zugeben. Die Verweilzeit im Reaktor ist einfach und präzise über die Pumpengeschwindigkeit und die Schlauchlänge einstellbar. Sie wird durch das Reaktorvolumen und die Durchflussrate – den Volumenstrom – bestimmt.<figure><img src="https://media.graphcms.com/GhlRt0STIqLxNl6spiri"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Aufbau eines Durchflussreaktors.</figcaption></figure>
So lassen sich Reaktionen ohne zeitintensive Desaktivierungs- oder Aufreinigungsschritte nacheinander durchführen. Reaktive oder toxische Intermediate entstehen erst im Reaktor und reagieren direkt ab. Der kontinuierliche Betrieb garantiert größere Mengen des Produkts in gleichbleibender Qualität.<h2>Konzentrationsprofile</h2>Eine typische Reaktion im Rundkolben unterscheidet sich von einer Reaktion im Durchflussreaktor vor allem durch das Konzentrationsprofil der beteiligten Verbindungen: Bei der klassischen Reaktion sind Substrat- und Produktkonzentrationen über das gesamte Kolbenvolumen jeweils gleich groß. Allerdings können sich die Konzentrationen an unterschiedlichen Stellen innerhalb des Kolbens unterscheiden. Im Gegensatz dazu sind die jeweiligen Konzentrationen im Durchflussreaktor auf Grund der konstanten Fließgeschwindigkeit an einer definierten Stelle im Reaktor konstant.1) Durch die Reaktorlänge und die Fließgeschwindigkeit lassen sich Konzentrationsverläufe und damit Reaktionen genau steuern.Dieses Prinzip nutzte die Arbeitsgruppe Yoshida, um ortho-Dibrombenzol (1) selektiv in das Benzhydrol-Derivat (6) zu überführen (Abbildung 2).2) Zunächst induziert Butyllithium einen Br-Li-Austausch, wobei das hochreaktive ortho-Bromphenyllithium (2) entsteht. Bei einer klassischen Reaktion im Rundkolben würde nun LiBr eliminiert, und das Arin (3) entstünde. Diese Produkte zersetzen sich innerhalb von etwa 30 Minuten sogar bei –90 °C fast vollständig,3) sodass es statt der gewünschten Umsetzung mit einem Elektrophil zu Produkt (4) häufig zu Nebenreaktionen kommt.<figure><img src="https://media.graphcms.com/YVamjCBPST2fZa9OaW4a"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Sequenzielle Lithiierung von Dibrombenzol (1) unter klassischen Bedingungen im Kolben (oben) und im kontinuierlichen Fluss (unten).2)</figcaption></figure>
In einem Mikroreaktor lassen sich unerwünschte Nebenreaktionen durch Anpassen der Verweilzeit (t) bei tiefen Temperaturen unterdrücken; beim untersuchten Br-Li-Austausch beträgt die optimale Verweilzeit bei –78 °C lediglich 0,8 Sekunden. Nach dieser Zeit wird über einen Mikromischer automatisiert Methyltriflat als elektrophiler Reaktionspartner zugefügt. Eine schnelle und effiziente Durchmischung unterdrückt die intramolekulare Eliminierung, und ortho-Bromtoluol (4) entsteht in 79 Prozent Ausbeute. Verbindung (4) lässt sich nun mit der gleichen Reaktionsführung nach einem weiteren Br-Li-Austausch und Reaktion mit Benzaldehyd ohne Aufreinigung zum Benzhydrolderivat (6) umsetzen, und zwar mit einer Gesamtausbeute von 75 Prozent.Reaktionen auf diese Art zu führen, löst ein Problem der organischen Synthesechemie: Sehr reaktive Intermediate lassen sich erzeugen, und gleichzeitig werden intramolekulare Reaktionen durch effiziente Durchmischung und Reaktionsfolgen im Sekundenbereich unterdrückt.<h2>Volle Kontrolle</h2>Im Mikroreaktor lassen sich sogar Verweilzeiten im Sub-Millisekundenbereich kontrollieren, was chemoselektive Umwandlungen ermöglicht. Als Beispielreaktion wählten die Arbeitsgruppen Kim und Yoshida eine anionische Fries-Umlagerung (Abbildung 3), die häufig in Totalsynthesen eingesetzt wird.4) Aus 2-Iodphenyldiethylcarbamat (7) entsteht durch einen I-Li-Austausch mit Phenyllithium das Aryllithiumintermediat (8). Dieses kann nun entweder direkt mit Chlorameisensäuremethylester zum Produkt (11) reagieren oder wird durch eine Fries-Umlagerung in das isomere Aryllithiumintermediat (9) überführt. Dieses reagiert ebenfalls mit Chlorameisensäuremethylester zu (10). Klassische Bedingungen oder eine verhältnismäßig lange Verweilzeit von 628 ms erlauben die Fries-Umlagerung von (8) nach (9), sodass unter diesen Bedingungen bevorzugt (10) entsteht. Wird die Umlagerung unterbunden, indem die Verweilzeit auf 0,33 ms gesenkt wird, lässt sich im Durchflussreaktor selektiv (11) in 91 Prozent Ausbeute herstellen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/gBzskV1RkmmUPt45dFwN"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Steuerung der Chemoselektivität über die Verweilzeit am Beispiel der Lithiierung von 2-Iodphenyldiethylcarbamat (7).4)</figcaption></figure>
Ein vermeintlicher Nachteil der Chemie im kontinuierlichen Fluss ist, dass homogene Katalysatoren mit dem Produkt eluiert werden und von diesem getrennt werden müssen, was einen zusätzlichen Schritt – die Reinigung – erfordert. Dies lässt sich vermeiden, wenn die Katalysatoren an einer stationären Phase immobilisiert werden. So kombinierte die Arbeitsgruppe Wennemers die Vorteile der Enaminkatalyse mit denen der Chemie im Fluss (Abbildung 4). Als Katalysator diente das Tripeptid H-d-Pro-Pro-Glu-NH2, das die Gruppe auf einem Polystyrolharz immobilisierte.5) Dieser Katalysator eignet sich für eine Michael-Addition zwischen Propanal (12) und Nitrostyrol (13). Für diese Reaktion wird eine Lösung der beiden Edukte am stationären Katalysator vorbeigeführt. Eine Flussrate von 0,23 mL · min–1, was einer Verweilzeit von 54 Minuten entspricht, liefert 1,2 Gramm (14) pro Stunde mit hervorragender Selektivität (syn : anti = 25:1, ee = 95 %). Dies entspricht etwa den Werten der homogenen Eintopfreaktion, erspart jedoch, den Katalysator abzutrennen und das Produkt säulenchromatographisch zu reinigen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/qCpyRtZuRIif8wBc9HGC"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Organokatalytische Michael-Reaktion von Propanal (12) und Nitrostyrol (13) im kontinuierlichen Fluss.5)</figcaption></figure>
<h2>Vorteil Handhabung</h2>Ein Durchflussreaktor ist in der Regel ein geschlossenes System, in dem nur geringe Gefahr besteht, dass Stoffe austreten oder verschüttet werden. Daher ermöglichen diese Reaktoren, hoch reaktive und flüchtige Reagenzien wie Diazomethan oder Phosgen einfach und sicher zu handhaben.Um etwa Diazomethan im Kolben zu erzeugen, wird N-Methyl-N-nitroso-4-toluolsulfonsäureamid (Diazald, (15), Abbildung 5) mit KOH versetzt. Wird die Lösung anschließend mit Diethylether überschichtet, geht das entstandene Diazomethan in die organische Phase über. Diese lässt sich über eine Spritze zu einer anderen Reaktionsmischung zufügen. Kontinuierliche Prozesse reduzieren das Sicherheitsrisiko der Handhabung des giftigen und explosiven Diazomethan, da die jeweiligen Verbindungen erst im Reaktor in geringer Konzentration entstehen und anschließend direkt mit dem Substrat reagieren.<figure><img src="https://media.graphcms.com/WN7JddmURsitl8IPHLt5"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Erzeugung und Reaktionen von Diazomethan in Durchflussreaktoren.6,7)</figcaption></figure>
Um das aus Diazald (15) hergestellte Diazomethan sicher handhaben zu können, haben Kim und Mitarbeiter eine Poly(dimethylsiloxan)(PDMS)-Membran entwickelt. Diese trennt nicht nur die wässrige von der organischen Phase, sie ist gleichzeitig auch für Diazomethan durchlässig.6) Dieses lässt sich somit gefahrlos im Mikroreaktor erzeugen und in die organische Phase überführen. Dort wird Diazomethan mit Dipolarophilen umgesetzt, beispielsweise um Methylester, 4,5-Dihydro-3H-pyrazole oder Cyclopropane zu synthetisieren (Abbildung 5).6,7)<h2>Fluorierte Verbindungen</h2>Fluorierte Pyrazole, Pyrazoline oder Cyclopropane sind wichtige Bausteine von Arzneistoffen. Die Arbeitsgruppe Königs hat ein Verfahren entwickelt, um fluorierte Diazoalkane in einem Durchflussreaktor herzustellen (Abbildung 6). Dabei werden tert-Butylnitrit (17) und fluorierte Amine (16) mit katalytischen Mengen Essigsäure bei 55 °C in einem Mikroreaktor gemischt, und das entstehende fluorierte Diazoalkan wird anschließend mit Dipolarophilen umgesetzt.8) Im Gegensatz zur Synthese im Rundkolben besteht bei der Synthese von Diazoalkanen im Flussprozess kaum die Gefahr einer explosiven Zersetzung, was dazu führen könnte, dass mit Flow Chemistry wieder mehr Diazomethanchemie betrieben wird.<figure><img src="https://media.graphcms.com/ERdXDafzSiKxTcLN9Gas"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Synthese fluorierter Heterocyclen mit fluorierten Diazoalkanen in Durchflussreaktoren.8)</figcaption></figure>
Phosgen lässt sich ähnlich sicher im kontinuierlichen Fluss handhaben. Fuse, Tanabe und Takahashi nutzen dazu ein relativ sicheres Verfahren, bei dem sie Phosgen in situ aus Triphosgen und Hünigs Base (iPr2NEt) herstellen.9) Mit dem Phosgen sollen Carbonsäuren über die Carbonsäurechloride in die entsprechenden Amide überführt werden. Der im ersten Schritt entstehende Chlorwasserstoff kann in einer Nebenreaktion eine Epimerisierung der Säurechloride hervorrufen oder zur Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen führen. Unter klassischen Synthesebedingungen liefert diese Reaktion daher nur 57 bis 74 Prozent Ausbeute der gewünschten Amide (Abbildung 7) sowie der entsprechenden Epimere (bis zu 18 Prozent). Die Synthesen im kontinuierlichen Strom liefern 92 bis 97 Prozent Ausbeute und so gut wie keine Nebenprodukte. Die Epimerisierung findet wegen der kurzen Verweildauer im Reaktor nicht statt.9)<figure><img src="https://media.graphcms.com/8usAWRVTzOYI2dorrD1q"><figcaption><label>Abb. 7: </label>Aktivierung von Carbonsäuren mit Phosgen im Kolben und im kontinuierlichen Fluss (Boc: tert-Butyloxycarbonyl; Fmoc: Fluorenylmethoxycarbonyl; Tr: Trityl).9)</figcaption></figure>
<h2>Photochemie</h2>Auch photochemische Reaktionen lassen sich unter einfachen Bedingungen in einem Durchflussreaktor durchführen. Seeberger, Gilmore und Kollegen haben einen kontinuierlichen photochemischen Prozess entwickelt, um mit sichtbarem Licht und modifiziertem graphitischem Kohlenstoffnitrid (CMB-C3N4)10) Moleküle decarboxylierend mit Selectfluor (19) zu fluorieren (Abbildung 8).11)<figure><img src="https://media.graphcms.com/dUBba2klSQWVFTCwpiDX"><figcaption><label>Abb. 8: </label>Kontinuierliche photochemische decarboxylierende Fluorierung.11)</figcaption></figure>
Die Reaktion läuft in Lösemitteltropfen, die aus Substratlösung bestehen. Über eine vertikal angeordnete Spritzenpumpe werden die Tropfen mit einer homogenen Suspension des Photokatalysators versetzt. Wegen der guten Durchmischung und der großen belichtbaren Oberfläche erfordert die Reaktion eine Verweilzeit von nur 14 Minuten, und die fluorierten Produkte wie (20) entstehen in 52 bis 94 Prozent Ausbeute.Inzwischen werden Durchflussreaktoren auch in der Totalsynthese von Naturstoffen verwendet. Erstmals haben Ley und Mitarbeiter dieses Verfahren bei der Synthese von (±)-Oxomaritidin genutzt.12) Die Reaktion läuft dabei bis auf einen Schritt vollständig in hintereinander geschalteten Reaktoren ab. Lediglich auf der Stufe von (21) (Abbildung 9) muss das Lösungsmittel Tetrahydrofuran gegen Dichlormethan getauscht und das Produkt konzentriert werden. Das reine Produkt lässt sich durch diese Reaktionsführung in unter einem Tag in 40 Prozent Ausbeute erhalten – die entsprechende Synthese im Rundkolben dauert etwa vier Tage, da hier nicht nur die Reagenzien desaktiviert, sondern auch die Lösungsmittel entfernt und die Produkte der einzelnen Stufen säulenchromatographisch gereinigt werden müssen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/1hH8HJ6wRhitAMy0BGJF"><figcaption><label>Abb. 9: </label>Naturstoffsynthese von (±)-Oxomaritidin im kontinuierlichen Fluss.12)</figcaption></figure>
<h2>Neu: Syntheseplanung mit Flussreaktoren</h2>Seit kurzem ist es sogar möglich, die optimalen Reaktionsbedingungen für eine beliebige Reaktion mit Flussreaktoren zu ermitteln. Die Arbeitsgruppen um Jensen und Jamison haben dazu ein System entwickelt, das sich auch ohne große Kenntnisse über Flussreaktoren nutzen lässt und Reaktionen weitgehend automatisch optimiert.13) Dazu werden automatisiert Einstellungen wie Stöchiometrie, Temperatur oder Verweilzeit verändert, und die Produktentstehung wird über HPLC, IR- und Ramanspektroskopie sowie Massenspektrometrie kontinuierlich im laufenden Betrieb analysiert. Wie die Autoren an Beispielen – einer Suzuki-Miyaura-Kupplung, einer Horner-Wadsworth-Emmons-Olefinierung oder einer [2+2]-Cycloaddition – zeigen, lassen sich die optimalen Bedingungen sowie die Substratbreite innerhalb von 7 bis 34 Stunden ermitteln.Kontinuierliche Prozesse gewinnen also immer mehr an Bedeutung. Dies zeigt auch die Verleihung des Deutschen Gründerpreises 2018 an das Unternehmen Ineratec. Das Start-up-Unternehmen, eine Ausgründung des Karlsruher Instituts für Technologie, hat sich darauf spezialisiert, Mikroreaktoren für verschiedene Reaktionen zu entwickeln. Diese lassen sich nach Bedarf und Kapazität einfach zu- oder abschalten und umgehen dadurch das Platzproblem großer Chemieanlagen.VV Die Serie Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge zur Serie verfassten ab Januar 2018 im Wechsel Jochen Niemeyer und Martin Breugst. In diesem Jahr werden Nina Schützenmeister und Peter Huy die Rubrik im Wechsel betreuen.<h2>Die Autoren</h2>Martin Breugst, Jahrgang 1980, leitet seit 2013 als Liebig-Stipendiat eine Arbeitsgruppe an der Universität Köln. Er promovierte in organischer Chemie bei Herbert Mayr an der LMU München. Nach einem Postdoktorat bei Kendall N. Houk an der University of California, Los Angeles, habilitierte er sich im Jahr 2017 an der Universität Köln. Seit April 2018 ist er zudem Vertretungsprofessor an der Universität Regensburg. Seine Forschungsinteressen gelten nicht-kovalenten Wechselwirkungen und der Aufklärung von Reaktionsmechanismen. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn sein Doktorand Jonas König. <a href="mailto:mbreugst@uni-koeln.de">mbreugst@uni-koeln.de</a><div><img src="https://media.graphcms.com/BTYmMxeOQE2v3G30IPA9">

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<ul><h2>Literatur und Anmerkungen</h2><li>
1 a) J.-i. Yoshida, Basics of Flow Microreactor Synthesis, Springer, Heidelberg, 2015; b) M. B. Plutschack, B. Pieber, K. Gilmore, P. H. Seeberger, Chem. Rev. 2017, 117, 11796</li><li>
2 H. Usutani, Y. Tomida, A. Nagaki et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3046</li><li>
3 L. S. Chen, G. J. Chen, C. Tamborski, J. Organomet. Chem. 1980, 193, 283</li><li>
4 H. Kim, K.-I. Min, K. Inoue et al., Science 2016, 352, 691</li><li>
5 a) Y. Arakawa, M. Wiesner, H. Wennemers, Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1201; b) Y. Arakawa, H. Wennemers, ChemSusChem 2013, 6, 242</li><li>
6 R. A. Maurya, C. P. Park, J. H. Lee, D.-P. Kim, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5952</li><li>
7 F. Mastronardi, B. Gutmann, C. O. Kappe, Org. Lett. 2013, 15, 5590</li><li>
8 a) L. Mertens, K. J. Hock, R. M. Koenigs, Chem. Eur. J. 2016, 22, 9542; b) K. J. Hock, L. Mertens, R. M. Koenigs, Chem. Commun. 2016, 52, 13783</li><li>
9 a) S. Fuse, N. Tanabe, T. Takahashi, Chem. Commun. 2011, 47, 12661; b) S. Fuse, Y. Mifune, T. Takahashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 851</li><li>
10 Die Abkürzung CMB steht für die bei der Modifikation eingesetzten Verbindungen Cyanursäure, Melamin und Barbitursäure</li><li>
11 B. Pieber, M. Shalom, M. Antonietti, P. H. Seeberger, K. Gilmore, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 9976</li><li>
12 I. R. Baxendale, J. Deeley, C. M. Griffiths-Jones et al., Chem. Commun. 2006, 2566</li><li>
13 A.-C. Bédard, A. Adamo, K. C. Aroh et al., Science 2018, 361, 1220</li></ul>

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